發布時間：2020-02-12所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：近年來，越來越多的新型載體材料被運用到藥物遞送系統的研究中，解決了諸多瓶頸問題。本文以不同類型的多孔材料和載體為出發點，對透皮給藥系統的研究現狀進行綜述，以期對經皮給藥制劑的發展有所裨益。 關鍵詞：多孔材料;藥物載體;經皮給藥系統 藥物
摘要：近年來，越來越多的新型載體材料被運用到藥物遞送系統的研究中，解決了諸多瓶頸問題。本文以不同類型的多孔材料和載體為出發點，對透皮給藥系統的研究現狀進行綜述，以期對經皮給藥制劑的發展有所裨益。
關鍵詞：多孔材料;藥物載體;經皮給藥系統
藥物遞送是指藥物以制劑的形式，通過特定途徑或方式施用，以達到預期治療效果的手段。一直以來，藥物遞送方法不斷地發展和完善，提高了藥物生物利用度、制劑質量、患者的依從性和用藥安全性。新型載體材料的不斷涌現，為制劑性能的提升提供了更多的可能性，其中多孔材料是目前受關注最多的載體之一。多孔材料是一種由相互貫通或封閉的孔洞構成網絡結構的材料，在組織工程、藥物遞送、環境科學等不同領域被廣泛應用。根據孔徑大小可分為大孔(>50nm)、中孔(2～50nm)和微孔(<2nm)[1]。由于其比表面積大、孔徑可控、可功能化修飾等特性，可負載不同種類的藥物分子并應用于各種給藥途徑。例如地塞米松多孔硅顆粒可持續釋放藥物至玻璃體和視網膜[2]，新型多孔聚合物Soluplus可改善布地奈德的溶解性并使其通過鼻腔吸收[3]，吸入型西地那非聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)多孔顆粒可用于肺動脈高壓治療并能降低給藥劑量[4]，靜脈注射用負載鹽酸多柔比星的聚苯胺/多孔硅雜化物多孔納米復合載體聯合光熱療法具有顯著的協同抗腫瘤作用[5]，通過在鞘內植入裝載慢病毒的大孔海綿用于脊髓損傷后的再生[6]，多孔二氧化硅-脂質雜化物載體可改善口服布洛芬的溶出速率[7]。
隨著人們對皮膚構造的深入認識和制劑技術的飛躍發展，經皮給藥已經從早期應用于局部傷口或感染部位發展成為涵蓋全身給藥的釋藥系統，涉及疾病狀態下的藥物應用，還包括改善皮膚狀況，且較以往的給藥形式更精準[8]。多孔材料的應用使經皮給藥的優勢更加凸顯，如增加制劑安全性、提高藥物滲透、促進組織修復、控制藥物釋放。本文綜述不同多孔材料和載體在經皮給藥系統研究中的應用，為經皮制劑的進一步發展提供參考。
1介孔二氧化硅
1992年，Mobil公司的科學家首次合成了介孔二氧化硅材料。此后，人們在設計和制造不同孔道結構、粒子形態及性能的介孔二氧化硅上取得了重大進展。通過軟-硬膜法可以制備出棒狀、管狀、橢圓形、球形等形態結構各異的二氧化硅粒子。介孔二氧化硅具有孔道結構高度有序、孔徑尺寸可調控、表面結構易于功能化修飾、生物相容性好等諸多優勢，其在生物成像、藥物/基因遞送、組織工程、癌癥治療和體外診斷等生物醫學領域廣泛應用。介孔二氧化硅的獨特性能使其可控制藥物的裝載量和釋放、增加藥物溶解與穩定性、提高生物膜通透性和靶向性，因此在藥學中的研究與應用尤為活躍[9-10]，而在透皮給藥系統中的應用也取得一定進展。
辣椒素是治療皮膚瘙癢的合適藥物，為了延長藥物與皮膚接觸時間，從而實現活性物質向皮膚的持續釋放，Heck等[11]設計了一種新型成膜制劑，首先將辣椒素的蓖麻油溶液加載至介孔二氧化硅顆粒中，然后將其懸浮于緩釋聚合物溶液中制得，該設計中二氧化硅的運用是基于其優越的載藥能力、對油溶液強大的吸附功能及良好的水分散性。體外研究表明，成膜制劑的透皮速率與臨床上的乳膏劑相當。臨床上，辣椒素乳膏的使用頻率約為每天6次，而該成膜制劑在24h內可維持皮膚中藥物濃度處于恒定水平，大大降低用藥頻次，提高患者的順應性，且臨床志愿者對其表現出良好的耐受性。
Hamam等[12]合成了介孔二氧化硅顆粒(MPSP)，并在此基礎上，以油酸作為藥物增溶劑和促滲劑，采用適宜的工藝制備了新型姜黃素透皮制劑。體外透皮試驗顯示，MPSP顯著增強姜黃素在兔子皮膚模型上的滲透，且符合零級動力學過程。這可能與油酸的羧基和二氧化硅的硅烷醇基之間形成氫鍵有關，疏水的姜黃素油酸溶液與親水性的二氧化硅之間的鍵合類似于表面活性劑降低油、水兩相的界面張力而使其聚集，這種作用降低了分散在油酸中姜黃素的粒徑并促進藥物滲透。另外，暴露在包載姜黃素的MPSP下皮膚幾乎完好無損，而單純的藥物油酸溶液則表現出對皮膚的刺激性，這是因為MPSP可吸附油酸，從而最大限度地減少油酸與皮膚的直接接觸。
二氧化硅材料已被證明可作為局部釋放抗生素的有效載體，其多孔網絡的大小和形狀影響藥物釋放模式，而這些性質可通過制備工藝來控制。Grumezescu等[13]合成了新型非晶態的γ-氨基丁酸/二氧化硅混合納米結構材料(γ-SiO2)，其比表面積為438.14m2/g，孔徑約為4.76nm。γ-SiO2負載桿菌肽和硫酸卡那霉素后，兩種抗生素的抗金黃色葡萄球菌活性顯著提高，最低有效抑菌濃度顯著降低。
2樹枝狀聚合物
樹枝狀聚合物是一種新型的三維超支化球狀的納米級聚合物，由3個基本部分組成，即多功能中心核、從中心核發出的重復分支單元和外層末端官能團。其中重復分支單元層層疊加向四周發散，每增加一層，就在已生成的聚合物基礎上增加一代。樹枝狀聚合物具有精確的納米尺寸，較窄的多分散性指數，末端連接眾多活性基團等特性。藥物可包封在樹枝狀聚合物的內部空腔和孔道，也可通過化學鍵偶聯在其表面的官能基團上，從而實現藥物的輸送[14-15]。聚酰胺-胺(PAMAM)樹枝狀聚合物是其中研究最多、應用最廣且首個商業化的產品，此外，還有聚丙烯亞胺(PPI)、多聚檸檬酸(PCA)、多聚賴氨酸(PLS)、聚芐醚(PBE)等樹枝狀聚合物[16]。
Filipowicz等[17]合成G2、G2.5、G3、G3.5、G4等不同代數的PAMAM，并研究其對核黃素的増溶作用。結果顯示，不同代數的PAMAM可不同程度地增加核黃素在甲醇中的溶解度，其中G3.5及G4的増溶作用較強。這是基于G4與G3.5表面的官能團較密集且內部空腔更多，可連結更多藥物。在此基礎上，又制備了分別含G2、G2.5、G3、G3.5的核黃素O/W微乳，并以聚偏二氟乙烯(PVDF)膜為皮膚模型考察體皮膚滲透情況。不同代數的PAMAM可使藥物透過量增加至原來的2～3倍，其中G3.5的促滲作用最佳。
半代的PAMAM如G2.5、G3.5是水不溶性物質，但是其可以增加藥物在非水溶劑中的溶解度，如G2.5、G3.5對8-甲氧補骨脂素(8-MOP)的增溶指數達10、15[18]。在此基礎上，Borowska等[19]制備了載藥乳劑并采用體內外評價方法研究G2.5、G3.5對8-MOP的透皮促滲作用。研究顯示，G2.5具備較G3.5更佳的體外促滲作用。大鼠體內試驗也證實，在給予大鼠含G2.5、G3.5的乳劑1h后，大鼠皮膚內的藥物含量較對照組分別提高了2.9倍、2.3倍。
雙氯酚酸是一種非甾體抗炎藥，其肝臟首過效應顯著、口服吸收生物利用度低、胃腸道反應大，因此，Huang等[20]嘗試以經皮途徑實現雙氯酚酸的給藥，并聯合應用第三代PAMAM(G3)與超聲促透技術增加藥物的透皮吸收。G3將雙氯芬酸凝膠的透過提高了3.54倍，且藥物透過隨著G3濃度的增加而增加。PAMAM作為藥物載體，可通過其表面的官能團及內腔增加藥物溶解度，使藥物更易穿過皮膚角質層。當同時使用超聲波預處理皮膚后，透過可提高至16.5倍。
3多孔碳納米管
碳納米管(CNT)是巨大的圓柱形大分子，其由sp2雜化碳原子以六邊形排列而成。CNT的壁由一層或多層石墨烯片組成，由此可將這些材料分為通過單個石墨烯片卷繞形成的單壁碳納米管(SWCNT)和通過多個石墨烯片卷繞形成的多壁納米碳管(MWCNT)。多孔CNT是具有大量一定尺寸孔隙的碳材料，具備多種優越的性能如高比表面積、孔隙率和填充量，良好的導電性、導熱性和物理化學穩定性，可調控的孔徑和表面性能，同時基于其獨特的sp2碳結構和固有的疏水性能，使其成為潛在的藥物遞送載體。多孔CNT具有相互連接的納米網絡結構，通過控制合成過程，可以設計不同尺度及形態的孔結構，或者通過雜原子的摻雜來調整固有的物理化學性質，抑或進行一定的功能化結構修飾[21-23]，使其適用于不同類型的藥物及給藥途徑。
相關期刊推薦：《世界臨床藥物》(月刊)創刊于1980年，主管單位為上海醫藥工業研究院，由上海醫藥工業研究院、中國藥學會主辦。主要介紹國內外新藥物治療信息、臨床用藥經驗和藥物不良反應。目前設有 “醫藥專論”、“研究論文”(論著，簡報，探討&交流)、綜述評論(藥物開發，臨床研究，應用評價，政策管理，醫藥市場)、信息(全球醫藥快訊，上市新藥，治療指南)等欄目。主要面向臨床醫師、藥師和藥事管理人員，以及醫藥企業、高等院校、研究機構的科研、管理和營銷人員，是我國醫藥工作者了解全球醫藥動態的專業媒體。
由于涉及復雜的大腦生理學和精神行為信號，戒煙治療一直是特別困難的挑戰，Gulati等[24]設計一種基于可切換CNT膜技術的裝置，只需通過簡易手表電池便可提供不同劑量的尼古丁透皮輸送。首先以CNT和環氧樹脂為材料制備CNT復合薄膜，值得注意的是復合薄膜表面的多孔隙率與CNT相比發生了變化，而薄膜孔道的特性使電源的效率提高100倍，這大大降低對供電器件的功率要求。進一步采用微透析法比較該薄膜裝置和市售尼古丁貼劑(NicoDerm)的藥物遞送能力，當裝置處于開啟狀態時，尼古丁累積透過量成線性增加，是NicoDerm的3倍;當處于關閉狀態時，由于皮膚的貯庫效應，藥物依然能夠平穩、緩慢地釋放。
Strasinger等[25]也進行了類似的研究，開發了一種基于多孔CNT的導電滲透膜，并成功實現可樂定的遞送。相較被動擴散形式，采用電偏差控制CNT膜遞藥裝置可使可樂定的透皮量增加4.7倍。
Lyon等[26]采用垂直排列的多孔CNT和聚酰亞胺的復合物制備中空微針用于透皮給藥，其中CNT作為多孔支架構成微針的幾何形狀，聚酰亞胺樹脂通過毛細管作用吸附于CNT束上形成無孔復合物而增強材料機械強度，兩者相輔相成，為實現皮膚滲透提供先決條件。通過微針負載亞甲藍水凝膠試驗證實，微針可成功將染料遞送至豬皮膚內且此過程中微針結構未出現破壞。
4微球
微球是直徑在1～1000µm范圍內的球形顆粒，可由天然或合成材料制成。目前已有很多工藝和方法可以很好控制微球的尺寸、形狀和表面形態以及實心、多孔或囊狀的內部結構，這些特性為其提供了封裝幾乎所有藥物分子并調節釋放的能力，使微球成為藥物遞送系統設計中的通用載體。這些微球不同屬性的選擇取決于預期的治療應用，也決定了藥物的遞送途徑、釋放位置及持續時間。例如，選擇低密度的微球制備口服制劑如胃漂浮微球，可以延長藥物在胃中釋放;將基于釔90的玻璃微球注射到腫瘤動脈中可作為局部放射治療應用;磁性微球可用于細胞分離、蛋白質純化和藥物靶向遞送[27]。此外，若將微球制成經皮給藥制劑可以促使藥物更好、更持久地在皮膚表面輸送，尤其對于皮膚傷口是非常理想的藥物載體。
積雪草苷是一種天然化合物，具有多種藥理作用，但其較低的溶解度和油-水分配系數導致療效降低及應用受限。為此，Zhang等[28]以乙基纖維素為主要材料，構建了一種持續釋放的積雪草苷多孔微球。體外研究結果顯示，與藥物溶液相比，積雪草苷微球釋放迅速，6h內釋放達90%以上且可持續釋放25h;兩者均可加速傷口閉合的趨勢，但只有微球組表現出顯著的愈合率，且微球組再生皮膚的附屬器官、膠原蛋白及血管與正常皮膚最接近。
皮膚傷口感染若愈合過程處置不當，可能導致大面積壞死甚至全身感染。局部施用抗生素是實現傷口愈合并防止感染擴散的常規手段，但會增加細菌對抗生素的耐藥性。研究顯示，褪黑素具有抗菌作用并可促進傷口愈合[29]。Romić等[30]采用噴霧干燥法制備基于殼聚糖(MC)或MC/PluronicF127(MCP)的褪黑素微球，該微球粉末在水性介質中具有很好的溶脹能力，施用于傷口后能吸收傷口滲出液形成水凝膠。體外抗菌試驗表明，MCP抑制金黃色葡萄球菌活性強于MC，這是由于褪黑素水溶性較差，而F127在噴霧干燥過程中促進褪黑素的非晶化，從而改善其溶解性。HaCaT細胞暴露在0.015～0.29mg/ml的MCP和MC下存活率均高于70%，表明該制劑無細胞毒性。
Saranya等[31]也以MC為載體材料，首先采用微波法制備姜黃素-殼聚糖結合物，再進一步結合濕研磨法和溶劑揮發法制備姜黃素微球(CCCM)。研究顯示，CCCM的體外抗菌、抗氧化和抗炎活性均優于姜黃素溶液，且表現出很好的細胞安全性和血液相容性。
5微海綿
微海綿是一種新型的多孔微粒給藥系統，每個顆粒(直徑5～300µm)由相互連接的通道組成，形成一個大的多孔結構，這些孔隙構成了一個個不間斷排列的通道，通向微粒的外表面，這些孔徑大小可以控制藥物以一定的速率釋放。基于其網絡和空隙結構，微海綿可以負載高濃度的藥物，并可以進一步制成凝膠、乳劑、片劑和膠囊等，以最低劑量有效地遞送藥物，且增強體系穩定性并減少不良反應。即使是小尺寸的微海綿，也難以滲透皮膚并被全身吸收，因此微海綿適宜制成供局部皮膚使用的藥物遞送系統。盡管微海綿本身不能穿過皮膚，但會積聚在皮膚縫隙中，并隨著皮膚的需要緩慢釋放包裹的藥物。微海綿的藥物釋放和滲透也可以是刺激響應性的，根據不同的pH值、溫度和摩擦或隨著時間的推移釋放活性物質[32]。
Moin等[33]開發了一種新型的微海綿凝膠作為氟康唑局部皮膚給藥載體，用于真菌感染治療。首先以EudragitS-100為材料，采用乳化溶劑擴散法制備氟康唑微海綿，其表面具有多孔結構，平均粒徑為(29.33±0.31)μm，藥物與載體之間不存在化學作用。在此基礎上，以Carbopol940為基質制備氟康唑微海綿凝膠。市售普通凝膠的藥物在4h內釋放完全至83.17%，而該微海綿凝膠的釋放可持續至8h且最終釋放度可達85.38%，藥物的緩慢釋放不僅延長療效并可避免局部藥物濃度過高而引起皮膚刺激。此外，該新型凝膠的體外抗真菌能力更強。
磺胺嘧啶銀是作為部燒傷創面治療的常用抗菌劑，市場上的制劑形式以乳膏為主。市售產品(CC)施用后，藥物立即大量釋放使局部藥物濃度過高，產生諸多皮膚不良反應，且需頻繁用藥。為此，Kumar等[34]設計一種負載磺胺嘧啶銀的局部緩釋制劑-微海綿凝膠(OF)。OF的體外釋放顯著慢于CC，24h后OF的皮膚表面藥物殘留約為CC的一半，而皮膚藥物貯留量是CC的3倍左右。由此可見，OF改善了藥物在皮膚中的保留并能維持治療濃度長達24h，這是凝膠中的微海綿通過將藥物保留在皮膚的縫隙中緩慢遞送藥物而起到藥物貯庫的作用。通過小鼠局部Ⅱ度燒傷模型評價研究，OF組在傷口收縮愈合情況、促進血管和膠原蛋白生成等方面均由于CC組，為燒傷治療提供新的思路。
6納米纖維
納米纖維是指直徑為納米尺度而長度較大的具有一定長徑比的線狀材料。其具有超薄的纖維直徑、高比表面積和立體多孔結構，可作為生物分子、基因以及藥物的載體材料。納米纖維在生物醫藥領域，尤其是藥物遞送系統中的發展越發蓬勃，如透皮系統、傷口敷料、癌癥治療、生長因子遞送、核酸遞送和干細胞遞送方面均有應用。納米纖維的制備方法主要有模板合成、拉伸法、靜電紡絲、相分離及自主裝等，而靜電紡絲方法可用于制備多種類型的納米纖維，對于選擇適合的藥物載體方面提供了很大的彈性空間[35]。
Yang等[36]開發出一種新型的基于靜電紡絲納米纖維的微針傳遞系統(DEPA)，可實現微針快速植入皮膚。負載胰島素的DEPA在施藥2及5h后，表現出優于市售胰島素透皮微針貼劑的降血糖作用。相較于貼劑需要在皮膚上粘貼8h，DEPA僅需10s即可快速實現微針溶解與藥物擴散，效能更高。相比皮下注射胰島素在1h后出現血糖驟降，DEPA的降血糖作用較為平穩，可避免出現突然低血糖的不良癥狀。
Song等[37]通過靜電紡絲技術制備了經皮給藥途徑的納米結構脂質載體-PLGA納米纖維，以解決大豆苷元生物利用度低的問題。體外皮膚滲透試驗表明，大豆苷元納米結構脂質載體-PLGA納米纖維在60h的累積透過量達到21.71µg/cm2，比大豆苷元溶液高3.78倍，可見該復合載體可增強藥物轉運。激光掃描共聚焦顯微鏡結果顯示，其在大鼠皮膚中的熒光強度高于單純納米結構脂質載體;體內研究結果也表明，該載體中的藥物具有更好的皮膚保留性，且皮膚安全性高。
SCISSCIAHCI
