發布時間：2019-10-11所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 據統計 2000 ～ 2050 年間，全球 60 歲以上的人口比例將從 11%增加到 22%，這意味著 60 歲以上人口數量將從 6. 05 億增加到 20 億人[1]。人口的老齡化為這個世界帶來了很多機會，但同時也帶來了很多挑戰，老年人的身體功能隨著年齡的增加在逐漸下降。 1 衰老
據統計 2000 ～ 2050 年間，全球 60 歲以上的人口比例將從 11%增加到 22%，這意味著 60 歲以上人口數量將從 6. 05 億增加到 20 億人[1]。人口的老齡化為這個世界帶來了很多機會，但同時也帶來了很多挑戰，老年人的身體功能隨著年齡的增加在逐漸下降。
1 衰老相關性疾病
近年來，臨床醫生發現越來越多的疾病伴隨著衰老而發生或者加重，這些疾病被稱為衰老相關性疾病[2]。衰老相關性疾病分為 2 種，即退行性與進行性衰老相關性疾病。腫瘤屬于代表性的進行性衰老相關性疾病，而退行性衰老相關性疾病一般指阿爾茲海默病( Alzheimer's disease，AD) 、帕 金 森 病 ( Parkinson's disease，PD) 、年齡相關性黃斑變性( AMD) 、2 型糖尿病、骨質疏松與動脈粥樣硬化等。與此同時，衰老相關性疾病已經成為人類死亡的重要因素，其引起的心理健康惡化是世界上最大的致殘因素，超過 20%老年病人的日 常 生 活 伴 隨 著 此 類 殘 疾[3]。世界 衛 生 組 織 ( WHO) 在 2013 年通過了“第十二個工作總規劃草案”，優先解決事項為“應對非傳染性疾病———衰老相關性疾病”，解決老齡化問題已經迫在眉睫[4]。
2 自噬
自噬，也稱“自體吞噬”或“自我進食”，是一種高度保守的細胞代謝機制，用于降解和回收長壽命蛋白質和受損的細胞器。自噬一般分為 3 種類型: 巨自噬 ( macroautophagy) 、分子伴侶自噬( chaperone-mediated autophagy，CMA) 以及微自噬( microautophagy) 。最常被研究且具有自噬最完整特征類型的是巨自噬。在自噬開始的過程中，自噬體的形成需要含有自噬相關蛋白( ATG) 與哺乳動物同系物 Beclin1。Beclin1 通過募集Ⅲ型磷脂酰肌醇( PI) 3-激酶 VPS34，其與 VPS15 和 ATG14L 復合，產生磷脂酰肌醇 3-磷酸[PI( 3) P][5]。 PI( 3) P 募集具有 PI( 3) P 結合結構域的蛋白質以調節細胞內運輸和自噬體形成[6]。由 Beclin1 復合物啟動的過程產生了新生的自噬體膜，將受損的細胞器與蛋白封 裝 后 與 溶 酶 體 融 合 為 囊 泡，產 生 自 噬 溶 酶體[7]，并且其內容物最終被降解用于再循環。Beclin1 和 VPS34 控制自噬活性，其中該復合物的 AMP 活化蛋白激酶( AMPK) 和 UNC-51 樣激酶-1( ULK1) 依賴性調節發揮重要作用[8]。雖然通常自噬對細胞內蛋白質以及細胞器的消除是非選擇性的，但有時自噬也參與特定蛋白( 如 p62 / SQSTM1) 或特定細胞器的降解，如 aggrephagy( 用于蛋白質聚集體的降解) 、mitophagy ( 用于線粒體的降解) 、pexophagy( 用于過氧化物酶體的降解) 以及網狀噬菌體和異種自噬[9]。有學者將器官的衰老部分歸因于自噬的減少而引起細胞死亡的增加，這是因為自噬通量的減少，會導致損傷的細胞器和功能失調的蛋白質累積，觸發細胞死亡。研究人員同時也在小鼠和蠕蟲機體上證明了自噬相關基因會影響正常壽命，從而抑制腫瘤的發生[10]。
3 自噬與衰老進行性疾病
自噬一直被認為是通過自噬-溶酶體對細胞毒性成分的降解而維持細胞穩態，從而抑制腫瘤的發生。但自噬介導的分泌因子也可能通過自體或者信號通路刺激腫瘤細胞增殖，在腫瘤的治療過程中增加腫瘤的藥物抗性。在過去幾年中，自噬在腫瘤中的雙向調節作用被很多學者所關注[11]。Wu 等[12]發現阿帕替尼可以通過 Akt /mTOR 通路提高自噬的表達，從而抑制結腸癌 HCT116 和 SW480 細胞的增殖。Beclin1 可以介導自噬蛋白定位在特定的位置，對于自噬體的成熟不可或缺，自噬功能上調，也伴隨著 Beclin1 的增加。 Lade 等[13]與 Liang 等[14]研究發現，相對于正常的肝臟與 乳 腺 上 皮 組 織，在肝癌與乳腺癌的癌細胞中， Beclin1 呈現明顯的低表達甚至缺失。在 人 乳 腺 癌 MCF-7 細胞中穩定轉錄 Beclin1 后發現，細胞的成瘤性得到了明顯抑制。Thorburn 等[15]研究發現，抑制自噬可以調節促凋亡蛋白 PUMA 的增加，使腫瘤細胞對 Trail 誘導的凋亡更加敏感。然而，還有一些學者發現抑制自噬會增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性，說明某種情況下，自噬的存在對腫瘤細胞起到了一定的積極作用。Burton 等[16]通過自噬抑制劑 3-甲基腺嘌呤 ( 3-methyladenine，3-MA) 聯合不同的中藥單體作用在前列腺癌細胞上發現，抑制保護性自噬后，增強了中藥單體對腫瘤細胞的生長抑制與促凋亡作用。Ma 等[17]也在黑色素瘤中發現，自噬抑制劑聯合抗腫瘤藥物可以促進腫瘤的消退，減輕腫瘤的負荷。自噬抑制劑的這種作用，在乳腺癌[18]與膠質細胞瘤[19]的研究中也得到了驗證。
4 自噬與衰老退行性疾病
4. 1 自噬與 AD 最新的證據強烈支持自噬是作為維持細胞穩態和延長生物壽命的主要機制，并且自噬在 AD 中也扮演了極其重要的角色[20]。盡管 β-淀粉樣蛋白( Aβ) 的細胞外沉積形成淀粉樣斑塊與神經原的纖維纏結是導致 AD 的主要原因，但自噬-溶酶體途徑中的錯配與障礙可能先于這些神經細胞病理學特征而形成[21]。電鏡下觀察 AD 的神經軸突發現，雖然營養障礙可以誘導大量的自噬小泡產生，但是無營養障礙的軸突間原本也會存在大量的自噬小泡。Beclin1 在 AD 早期的減少可導致淀粉樣前體蛋白基因( amyloidprecursor，APP) 、Aβ 和 C-末端片段增加，還能引起小膠質細胞變化和神經元超微結構的異常; 而其過表達可減少 Aβ 的積累[22]。雷帕霉素( rapamycin) 是一種自噬的誘導劑與 mTOR 通路的抑制劑，如果在神經組織大量纏結以及斑塊廣泛形成前就開始治療，能夠降低 Aβ 的沉積以及改善認知[23]。研究人員通過細胞以及 APP /PS1 的轉基因 AD 模型小鼠發現，牛蒡子苷元 ( Arctigenin，ARC-G ) 可 以 通 過 抑 制 mTOR 以 及 AMPK /Raptor 通路激活自噬來抑制 BACE1 的表達，并且促進 Aβ 的清除，顯著降低了老年斑并且有效地緩解了記憶障礙[24]。Qi 等[25]發現，ARC-G 也可以通過 PI3K /Akt 通路降低 tau 蛋白的磷酸化，有效地減輕了 AD 小鼠的學習記憶障礙。
4. 2 自噬與 AMD 多位研究學者發現，視網膜色素上皮細胞( RPE) 自噬的變化與視網膜外層的變性有著密切關系，并且與年齡呈正相關[26]。研究發現，在老年小鼠的 RPE 中與來自人類尸體眼睛中的玻璃狀疣中發現了大量的自噬外泌體，同時，越來越多的證據顯示，RPE 清除細胞內碎片的能力降低以及脂褐素的堆積與自噬的失調密不可分。RB1CC1 是自噬必需的上游誘導物，被 mTOR 所抑制，Yao 等[27]通過建立特異性 Rb1cc1 條件性敲除小鼠模型，驗證了 RPE 中自噬的選擇性減少會引起 RPE 的年齡相關性變性與光感受器的繼發性變性，證明了自噬在維持衰老的 RPE 的正常穩態中起到了關鍵作用。SQSTM1 /P62 作為連接溶酶體與蛋白酶體的標志性蛋白質，在細胞內廣泛存在[28]。在 PD、AD 以及亨廷頓舞蹈病的研究中，都有報道在泛素蛋白陽性的包涵體中，自噬的減少常常伴隨著 SQSTM1 /P62 的積累[29]。Kaarniranta 等[30]通過對 AMD 病人的研究發現，自噬的降低使得 p62 / SQSTM1 較之 ELAVL1 /HuR 在細胞內有更多的積累，這表明自噬在 RPE 中清除蛋白質聚集體的作用要大于蛋白酶體介導的蛋白水解。在 AMD 的輔助研究中發現了 5 種自身反應性靶標: 熱休克蛋白 70( HSP70) 家族中的 HSP8 與 HSP9，另一個熱休克蛋白 HSPB4，也稱為 α-晶狀體蛋白 A 鏈( CRYAA) ，膜聯蛋白 A5 和蛋白質 S100-A9[31]。盡管這些蛋白質可能參與各種對 AMD 發展至關重要的作用和機制，包括免疫調節和抗氧化、抗凋亡保護，但它們都可以參與自噬活化，證實了自噬在 AMD 發病機制中的重要作用。
4. 3 自噬與 PD 有學者通過對 PD 病人神經元的超微結構進行分析發現，黑質多巴胺能神經元存在著自噬變性，表明 PD 的主要病理學變化可能和自噬功能失調緊密相關[32]。有多種 PD 的相關基因已被證實與線粒體自噬相關: 調控 α-突觸核蛋白( α-synuclein， α-Syn) 的 SNCA 基因、PINK1 基因、DJ-1 基因、富亮氨酸重復激酶 2 ( leucine duplication kinase 2，LRRK2) 等[33]。上述基因通常均定位于衰老的線粒體上，調控線粒體的自噬，降解受損和老化的線粒體，當基因突變或者降解功能受損時，神經元保護性自噬下調，結構功能改變，從而導致 PD。LC3 是迄今為止被了解的最為透徹的自噬相關基因 8 ( autophagy-related 8 genes， Atg8) 的一個同源蛋白，通常定位于自噬體膜上，對自噬體的形成十分重要，被廣泛認為是自噬過程中的標記蛋白[34]。有學者研究發現，通過使用海藻糖上調 PD 模型小鼠的 LC3 后，小鼠的 PD 癥狀有所緩解，說明小鼠的 PD 癥狀可能與自噬相關[35]。位于自噬泡上的 LRRK2 基因通常可抑制細胞炎癥因子的生成與釋放，有學者研究發現，敲除了自噬泡上的 LRRK2 基因，可以抑制部分小膠質細胞釋放炎癥因子以及多巴胺能神經元的死亡，從而改善 PD 病情[36]。通過雷帕霉素及其類似的自噬激活劑激活自噬，也是目前通過 mTOR 依賴性途徑治療 PD 的主要手段。研究人員將雷帕霉素應用于 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶( 1- Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP ) 造模的小鼠中發現，小鼠的 LC3、多巴胺能神經元均明顯增多，而 α-Syn 顯著下降[37]。同時，鋰鹽、卡馬西平等藥物也能通過 mTOR 非依賴性途徑誘導自噬，從而減輕魚藤酮造模的 PD 小鼠的癥狀。雖然自噬的發病機制尚無明確定義，但是通過增強衰老蛋白和 α-Syn 的降解，降低錯誤折疊蛋白的異常沉積，是促進 PD 病人病情改善的有效途徑，我們期盼自噬途徑可以成為 PD 防治的新思路。
5 展望
自噬作為調節衰老相關性疾病的重要方法，旨在減輕老年人的痛苦，提高老年人的健康壽命，已經得到了研究學者的廣泛認同。但是針對不同的疾病，以及該疾病不同的階段，自噬對其具體的作用機制仍待深入探究。
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