發(fā)布時間：2019-09-30所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：唾液酸是一類攜帶負(fù)電荷的九碳單糖，在體內(nèi)廣泛分布。唾液酸具有多種多樣的生物學(xué)功能，而腫瘤細胞表面唾液酸異常高表達能夠保護腫瘤細胞免受免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。其作用機理主要是通過干擾機體免疫系統(tǒng)中的免疫細胞與免疫分子，抑制一系列抗腫瘤免
摘要：唾液酸是一類攜帶負(fù)電荷的九碳單糖，在體內(nèi)廣泛分布。唾液酸具有多種多樣的生物學(xué)功能，而腫瘤細胞表面唾液酸異常高表達能夠保護腫瘤細胞免受免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。其作用機理主要是通過干擾機體免疫系統(tǒng)中的免疫細胞與免疫分子，抑制一系列抗腫瘤免疫應(yīng)答的發(fā)生，如抑制補體系統(tǒng)的活化，阻礙抗原提呈細胞的激活，削弱免疫效應(yīng)細胞的殺傷作用和促進免疫抑制性細胞因子的分泌等，進而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。本綜述主要闡述的是唾液酸的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能以及其在腫瘤免疫逃逸中的作用及機制。
關(guān)鍵詞：唾液酸;免疫逃逸;免疫細胞;免疫分子;免疫治療
近年來，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及腫瘤免疫逃逸機制的研究不斷深入，其中免疫逃逸對于腫瘤細胞的存活至關(guān)重要。唾液酸是一類攜帶負(fù)電荷的九碳單糖，具有強大的免疫調(diào)節(jié)能力。研究腫瘤細胞表面唾液酸的高表達會削弱免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊能力，進而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。本文將重點闡述唾液酸的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能及其在腫瘤免疫逃逸中的作用，以期為腫瘤的防治提供更多理論依據(jù)。
1 唾液酸的概述
1.1 唾液酸的結(jié)構(gòu)與分類
唾液酸是一類攜帶負(fù)電荷的九碳單糖，以糖甙的形式存在于糖蛋白和糖脂的糖鏈末端[1]。它的核心結(jié)構(gòu)有四種(如圖1[2])：神經(jīng)氨酸(Neu)、N-乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Ac)、N-羥乙酰神經(jīng)氨酸(Neu- 5Gc)和酮基-脫氧壬酮糖酸(Kdn)，其中，Neu5Ac 是哺乳動物中最常見的唾液酸衍生物[3]。唾液酸修飾是指唾液酸在唾液酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下將唾液酸供體CMP-Neu5Ac的唾液酸基連接于糖蛋白、糖脂的末端，是糖基化修飾的主要形式之一[4]。研究表明，唾液酸轉(zhuǎn)移酶的表達程度與腫瘤發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系，它可以通過影響細胞膜表面糖復(fù)合物的唾液酸化數(shù)量或結(jié)構(gòu)而發(fā)揮作用，唾液酰基轉(zhuǎn)移酶(sialyltransferase, ST)ST3Gal-I、ST- 3Gal-III、ST6Gal-I等多種唾液酰基轉(zhuǎn)移酶的過表達已被證實與腫瘤的侵襲和預(yù)后相關(guān)[5-7]。
1.2 唾液酸的生物學(xué)活性
唾液酸具有多種多樣的生物學(xué)功能，如細胞表面糖復(fù)合物末端的唾液酸能夠介導(dǎo)細胞之間信息的傳遞，還可以作為被識別的受體與許多配體 (如選凝素、凝集素、細胞黏附蛋白分子等)結(jié)合，主要參與細胞間的黏附過程。此外，糖復(fù)合物末端唾液酸能夠屏蔽糖蛋白和糖脂的結(jié)構(gòu)，抑制細胞或分子與其特異性識別位點的結(jié)合，進而躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，促進免疫逃逸的發(fā)生[8-10]。已有研究表明，腫瘤細胞惡性程度與其表面唾液酸含量密切相關(guān)：腫瘤細胞表面的唾液酸含量越高，腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移性越強。據(jù)相關(guān)文獻報道，血清中的唾液酸已經(jīng)可以作為一種廣泛有效的腫瘤標(biāo)志物[11]。
2 腫瘤免疫逃逸的主要機制
2.1 腫瘤細胞與腫瘤免疫逃逸
腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)之間的相互作用能夠影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。腫瘤細胞可通過異常表達腫瘤細胞表面抗原，改變腫瘤細胞表面的分子結(jié)構(gòu)和分泌免疫抑制因子等一系列措施抑制機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊，從而促進腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。據(jù)文獻報道，腫瘤細胞表面唾液酸異常高表達會抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的監(jiān)視和攻擊進而介導(dǎo)免疫逃逸的發(fā)生[12]。
2.2 機體免疫系統(tǒng)與腫瘤免疫逃逸
免疫系統(tǒng)是機體非常重要的防御系統(tǒng)，腫瘤的發(fā)生與否與機體免疫系統(tǒng)的功能密不可分，腫瘤發(fā)生的可能性會由于免疫系統(tǒng)功能低下或受抑制而提高。腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細胞生活及其與機體免疫系統(tǒng)相互作用的場所，其中包括髓源抑制性細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞等免疫抑制性細胞，T細胞、自然殺傷細胞(natural killer cell, NK 細胞)及樹突狀細胞等功能缺陷的免疫細胞，以及一系列免疫抑制因子[13]。免疫抑制的腫瘤微環(huán)境在一定程度上可增強腫瘤的侵襲力，進而提高腫瘤免疫逃逸發(fā)生的可能性[14]。研究表明，腫瘤細胞表面唾液酸的異常高表達會抑制相關(guān)免疫細胞和免疫分子的功能從而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，接下來，本文將對這兩方面進行重點闡述。
3 唾液酸與腫瘤免疫逃逸
3.1 免疫細胞與唾液酸
3.1.1 樹突狀細胞
樹突狀細胞(dendritic cell, DC)是一種活躍的專職抗原提呈細胞。成熟DC誘導(dǎo)外源性抗原的免疫應(yīng)答，可以通過提呈腫瘤抗原，高表達共刺激分子以及黏附分子從而促進T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，未成熟DC則誘導(dǎo)自身免疫耐受。因此，DC的成熟與否可以決定免疫應(yīng)答的結(jié)局。據(jù)報道，腫瘤細胞表面唾液酸化結(jié)構(gòu)，如黏蛋白、神經(jīng)節(jié)苷脂[15]，可以抑制DC的活化與成熟，進而阻礙T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的發(fā)生。
黏蛋白是一類高相對分子質(zhì)量糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，高度唾液酸化的黏蛋白能夠與DC上的唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素(Siglecs)結(jié)合并抑制其激活。黏蛋白1可以使未成熟DC聚集并誘導(dǎo)其成熟。但是，這類DC功能不全，既不能產(chǎn)生白細胞介素-12(interleukin-12, IL-12)，也不能激活T細胞的免疫應(yīng)答。黏蛋白2與唾液酸在唾液酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下以α-2,6糖苷鍵連接以后，可以與單核細胞源性的DC表面sigelec-3結(jié)合并誘導(dǎo)其凋亡;當(dāng)與siglec-9結(jié)合后，會減弱IL-12的生成[16-17]。神經(jīng)節(jié)苷脂是一類含有唾液酸的糖鞘脂。人腦中有9 種主要的神經(jīng)節(jié)苷脂，分別為GM1a、GM2、 GM3、GM4、GD1a、GD1b、GT1a、GT1b和 GD3。在神經(jīng)母細胞瘤中，腫瘤細胞表面的GD2 會抑制DC的活化，IL-12的產(chǎn)生以及效應(yīng)T細胞的激活[18]。在黑色素瘤中，腫瘤細胞表面的GM3和 GD3也會抑制DC的活化并誘導(dǎo)其凋亡[19-20]。GalNAc-GD1a最初是作為腦神經(jīng)節(jié)苷脂而發(fā)現(xiàn)的，但隨后發(fā)現(xiàn)抗GalNAc-GD1a的自身抗體與吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome, GBS)的發(fā)生密切相關(guān)。吉蘭-巴雷綜合征是一類自身免疫性、周圍神經(jīng)炎性疾病，以對稱性、弛緩性肢體癱瘓為主要臨床特點。研究表明，吉蘭-巴雷綜合征患者的血清與天然和合成的GalNAc-GD1a均有反應(yīng)[21]。
綜上，我們可以發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞表面的唾液酸聚糖可通過抑制DC的活化、誘導(dǎo)DC的凋亡、阻礙抗腫瘤免疫應(yīng)答的發(fā)生，進而促進腫瘤免疫逃逸。
3.1.2 NK細胞
自然殺傷細胞(natural killer cell, NK細胞)是固有免疫系統(tǒng)的重要組成成分之一，它不需特異性抗原刺激便可直接發(fā)揮殺傷效應(yīng)。腫瘤細胞可以通過表達與NK細胞抑制性受體相結(jié)合的配體，或者下調(diào)與活化性受體相結(jié)合的配體的表達來抑制 NK細胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用[22]。有關(guān)研究表明， NK細胞殺傷活性與腫瘤細胞表面唾液酸化相關(guān)。腫瘤細胞的唾液酸化不僅可以阻礙腫瘤細胞與NK 細胞之間的物理作用，而且可以遮蔽腫瘤細胞表面能夠與之結(jié)合的活化性配體。此外，腫瘤細胞表面的唾液酸化會導(dǎo)致腫瘤細胞和NK細胞之間的免疫突觸形成受阻，從而削弱NK細胞對腫瘤的殺傷毒性。這可能與NK細胞表面活化性受體NKG2D 不能識別腫瘤細胞表面經(jīng)唾液酸修飾的活化性配體有關(guān)，亦或與細胞膜表面的唾液酸攜帶大量的負(fù)電荷相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，從患有纖維肉瘤的小鼠中提取腫瘤細胞，免疫功能受損的小鼠的腫瘤細胞表面唾液酸的表達水平要低于免疫功能正常的鼠;將這些低唾液酸化的腫瘤細胞接種至免疫功能正常的鼠中會出現(xiàn)明顯的生長抑制。以上結(jié)果表明，唾液酸的高表達有利于腫瘤的免疫逃逸[23]。
此外，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞表面的唾液酸化還可以通過觸發(fā)由Siglecs介導(dǎo)的免疫抑制信號來抑制NK細胞的殺傷活性。Siglec-7表達于大部分的 NK細胞表面，而腫瘤細胞表面以α-2,8糖苷鍵連接的唾液酸與NK細胞表面的Siglec-7結(jié)合后，會抑制 NK細胞的活化，從而使腫瘤細胞逃逸NK細胞介導(dǎo)的殺傷功能[24-25]。
3.1.3 細胞毒T淋巴細胞
細胞毒T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocytes, CTL)是一類適應(yīng)性免疫細胞。該細胞主要通過釋放穿孔素,顆粒酶以及Fas/FasL介導(dǎo)的靶細胞凋亡兩大機制介導(dǎo)靶細胞死亡。腫瘤細胞表面唾液酸聚糖的異常高表達可以通過干擾CTL活化和殺傷機制來促進免疫逃逸的發(fā)生。有相關(guān)研究證實，腫瘤細胞表面的神經(jīng)節(jié)糖苷(如GD1a)會抑制CTL 中胞漿顆粒的運輸和胞吐，從而抑制胞漿顆粒中的穿孔素、顆粒酶等內(nèi)容物作用于靶細胞并介導(dǎo)靶細胞死亡[26]。此外，腫瘤細胞表面Fas的高度唾液酸化可抑制由Fas和FasL介導(dǎo)的腫瘤細胞凋亡的發(fā)生[27]。綜上，腫瘤細胞主要是通過其表面唾液酸聚糖的異常高表達抑制CTL的兩條殺傷途徑，進而促進腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。
3.1.4 巨噬細胞
巨噬細胞(macrophages)是具有異質(zhì)性的一群免疫細胞，對機體的免疫防御功能及對組織穩(wěn)態(tài)的維護發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。腫瘤細胞表面的唾液酸聚糖一方面會促進巨噬細胞的識別和吞噬功能，而另一方面還可誘導(dǎo)巨噬細胞釋放促進腫瘤細胞生長、侵襲的細胞因子，從而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。巨噬細胞表面通常會表達SigIec-1，其結(jié)構(gòu)高度保守，主要介導(dǎo)細胞間的黏附。Siglec-1陽性的巨噬細胞可以結(jié)合和清除含唾液酸結(jié)構(gòu)的病原體[28]。此外，相關(guān)研究表明，Siglec-1陽性巨噬細胞還可以吞噬死亡的腫瘤細胞并將其抗原遞呈給CTL，從而介導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的發(fā)生;而Siglec-1被阻斷，則會抑制CTL的活化和一系列的抗腫瘤免疫應(yīng)答[29]。研究發(fā)現(xiàn)，Siglec-1陽性巨噬細胞在自身免疫性炎癥的發(fā)生中也發(fā)揮著重要的作用，如腎小球腎炎，Siglec-1陽性的巨噬細胞積聚可引起腎小球的損傷，進而出現(xiàn)水腫、蛋白尿、血尿、高血壓、少尿或無尿等臨床表現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療后其表達可下降。此外，關(guān)節(jié)炎、葡萄膜視網(wǎng)膜炎的發(fā)生也與其表達密切相關(guān)[30]。已有文獻證實，肺癌細胞表面以α-2,6糖苷鍵連接的唾液酸會促進Siglec-15陽性的單核巨噬細胞分泌免疫抑制性細胞因子TGF-β(transforming growth factor- β)。腫瘤細胞表面的唾液酸聚糖還會抑制Siglec-9 陽性的巨噬細胞TNF-α的分泌，但促進IL-10的分泌。由此可見，腫瘤細胞表面唾液酸的表達與巨噬細胞表面Siglec的表達共同決定了細胞因子的類型，進而影響腫瘤的免疫逃逸的發(fā)生發(fā)展。
3.2 免疫分子與唾液酸
作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，免疫分子在維系免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定中發(fā)揮重要的功能。其中，補體系統(tǒng)是先天免疫的重要組成成分之一，在各種激活物的作用下補體固有成分按照一定順序被活化，進而發(fā)揮其重要的生理作用[31]。H因子是補體系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)蛋白。在脊椎動物中，宿主細胞表面的唾液酸或某些硫酸黏多糖及其他負(fù)性分子能夠被H因子上的陰離子黏附域特異性的識別。當(dāng)H因子與宿主細胞表面的唾液酸結(jié)合時，機體的補體旁路激活途徑被阻滯，從而逃避補體系統(tǒng)激活而造成的損傷[32]。腫瘤細胞通過細胞膜表面糖復(fù)合物的唾液酸化來逃避補體系統(tǒng)介導(dǎo)的對腫瘤細胞的殺傷作用，此外，某些腫瘤細胞還能通過自身生成H因子介導(dǎo)補體系統(tǒng)的殺傷作用[33]。據(jù)報道，應(yīng)用唾液酸酶去除某些腫瘤細胞表面的唾液酸能夠促進補體系統(tǒng)介導(dǎo)的細胞溶解或調(diào)理吞噬作用[34]。H因子作為一種補體調(diào)節(jié)蛋白，在補體C3b存在的條件下，能夠識別宿主細胞表面的唾液酸并加速C3b的衰變。當(dāng)H因子中參與唾液酸識別的C末端結(jié)構(gòu)域發(fā)生基因突變，或者在自身抗體的作用下，其可通過促進補體的過度活化進而導(dǎo)致非典型溶血性尿毒綜合征和年齡相關(guān)性黃斑變性等免疫相關(guān)疾病的發(fā)生[35]。
4 唾液酸與腫瘤免疫治療
腫瘤免疫治療是一種新型的治療方式，隨著對腫瘤免疫逃逸機制及免疫治療新靶點的逐步了解，腫瘤免疫治療已逐步成為腫瘤治療的重要措施。唾液酸擁有強大的免疫調(diào)節(jié)能力，腫瘤細胞表面唾液酸的高表達會削弱免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊能力，因此，很多研究者認(rèn)為唾液酸可以作為腫瘤免疫治療的新靶點[36]。Neu5Gc發(fā)現(xiàn)于眾多哺乳動物中，人體內(nèi)由于缺乏相應(yīng)的酶而無法合成，但是可通過食物攝取進入到人體內(nèi)。這種通過外源性攝入的Neu5Gc與某些腫瘤的發(fā)生相關(guān)，隨著腫瘤組織中Neu5Gc的增多，抗原表位也隨之增多。這種抗原表位具有腫瘤特異性，因此，可以作為腫瘤免疫治療的靶點。但是，還需對其安全性及有效性做進一步的研究[37-39]。隨著動物腫瘤模型和臨床試驗方面的不斷進展，抗癌疫苗以及抗體療法將會得到更深層次的探索[40-43]。
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5 結(jié)語
綜上所述，腫瘤細胞表面唾液酸的表達情況與腫瘤的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切。唾液酸可以通過削弱免疫細胞功能、干擾補體系統(tǒng)的活化、促進免疫抑制性細胞因子的分泌等一系列措施介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的發(fā)生(圖2)。隨著糖生物學(xué)和糖化學(xué)的迅速發(fā)展，以及對腫瘤免疫逃逸機制的深入了解，腫瘤免疫療法已受到腫瘤治療領(lǐng)域越來越多的重視，以唾液酸為靶點開發(fā)的靶向治療藥物也有望應(yīng)用于腫瘤的治療。在以后的研究過程中，值得思考的是如何能夠真正有效地抑制腫瘤細胞表面的異常唾液酸化，或者去除腫瘤細胞異常高表達的唾液酸，甚至通過激活機體免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤細胞表面異常的唾液酸化。但是，由于免疫逃逸機制綜合作用的復(fù)雜性以及腫瘤的高度異質(zhì)性，仍有很多困難需要解決，有待科研工作者進行更加深入的研究。
