發(fā)布時(shí)間：2021-03-30所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷，近年來HILI的發(fā)生越來越受到關(guān)注。雖然目前已有一些研究闡述了HILI的流行病學(xué)規(guī)律，但仍然存在諸多問題，因此開展HILI臨床研究十分重要。以藥物性肝損傷(DILI)為研究對象，在回顧
摘要中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷，近年來HILI的發(fā)生越來越受到關(guān)注。雖然目前已有一些研究闡述了HILI的流行病學(xué)規(guī)律，但仍然存在諸多問題，因此開展HILI臨床研究十分重要。以藥物性肝損傷(DILI)為研究對象，在回顧性和前瞻性研究中，基于整合證據(jù)鏈的HILI診斷流程，篩選出符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷的HILI患者，明確HILI的發(fā)生率、臨床類型、可疑中藥相關(guān)因素、致病特征等;同時(shí)以服用10種常用中藥/中成藥者為研究對象，開展回顧性和前瞻性研究，觀察其致HILI的發(fā)生率及相關(guān)影響因素，從而指導(dǎo)中醫(yī)藥臨床合理用藥，減少肝損傷的發(fā)生，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。
關(guān)鍵詞中草藥;相關(guān)肝損傷;臨床研究
中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。近年來，隨著中草藥在全球的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的不斷完善，HILI報(bào)道呈升高趨勢，越來越受到關(guān)注[1]。2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會、中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥分會牽頭起草了符合我國實(shí)際情況的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[2]。2017年“馬兜鈴致肝癌”事件讓中藥的安全性飽受質(zhì)疑[3]。為了促進(jìn)中藥的安全使用，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥藥源性肝損傷臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，用于中藥從田間到臨床全產(chǎn)業(yè)鏈的全生命周期的藥源性肝損傷評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管控，進(jìn)一步強(qiáng)化中藥的安全性。
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雖然目前已有一些研究闡述了HILI的流行病學(xué)規(guī)律，但仍然存在諸多問題，因HILI臨床診斷不準(zhǔn)確、肝損傷藥物分類方式缺少統(tǒng)一認(rèn)識等原因造成了HILI占藥物性肝損傷(DILI)構(gòu)成比增高，中藥自身因素，中藥應(yīng)用不合理和機(jī)體差異性等因素均會影響HILI的發(fā)生[4]。我國缺少系統(tǒng)的臨床數(shù)據(jù)庫和臨床標(biāo)本庫以及規(guī)范化、系統(tǒng)的臨床研究，因此開展HILI臨床研究十分重要。
以DILI為研究對象，在回顧性和前瞻性研究中，基于整合證據(jù)鏈的HILI流程，篩選出符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷的HILI患者，明確HILI的發(fā)生率、臨床類型、可疑中藥相關(guān)因素(如來源、配伍、療程、用量、工藝、合并用藥等)、致病特征、基礎(chǔ)疾病、中醫(yī)體質(zhì)以及易感基因。同時(shí)以服用10種常用中藥/中成藥者為研究對象，開展回顧性和前瞻性研究，觀察其致HILI的發(fā)生率、中藥相關(guān)因素，探索HILI的臨床疾病特征、基礎(chǔ)疾病、中醫(yī)體質(zhì)和易感基因，有助于指導(dǎo)中藥的臨床合理用藥，減少肝損傷的發(fā)生，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。
1HILI回顧性研究思路
采取多中心、開放性、回顧性、非干預(yù)性的流行病學(xué)調(diào)查方法設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。在入院或出院診斷之一為“藥物性肝損傷”或“藥物性肝病”或“藥物性肝炎”或“藥物性肝損害”或“藥物性肝硬化”或“藥物性肝衰竭”或使用其他診斷術(shù)語提示可能為藥物引起的各種類型肝損傷患者中，符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，并采用指南推薦的因果關(guān)系評估方案選擇RUCAM評分≥3分的病例，根據(jù)HILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，從DILI病例中篩選出疑似診斷、臨床診斷、確定診斷3個(gè)診斷級別的HILI病例。通過收集基本資料(性別、年齡、職業(yè)、民族、體重、肝臟疾病史和其他疾病史、過敏史、家族史等)、引起HILI的可疑藥物(包括中藥單味藥、中藥復(fù)方、中成藥等)資料、藥物來源、合并用藥、HILI的臨床分型、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸等，分析HILI在人群中的發(fā)生率(HILI占總住院人群的發(fā)生率、在肝病/消化/感染/腫瘤/血液等各個(gè)專科住院人群中的發(fā)生率);HILI的臨床流行病學(xué)特征(引起HILI的可疑藥物、合并用藥、藥物來源、臨床類型、嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸、致病特征、基礎(chǔ)疾病、危險(xiǎn)因素等)。見圖1。
2HILI前瞻性研究思路
2.1開展多中心基于真實(shí)世界的HILI臨床特征的前瞻性研究根據(jù)基于整合證據(jù)鏈的HILI診斷流程，篩選出符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷的HILI患者(定義為HILI組)，同時(shí)以人口學(xué)資料和基礎(chǔ)疾病為匹配因素(1∶1配對)抽取非HILI患者(定義為對照組)，開展基于真實(shí)世界的前瞻性、非干預(yù)性巢式病例對照研究。比較兩組患者的臨床資料，觀察HILI在人群中的發(fā)生率;明確HILI的致病特征、藥物劑量療程、藥物來源、合并用藥及基礎(chǔ)疾病等臨床特點(diǎn)，探索其發(fā)生的危險(xiǎn)因素。收集與分析兩組患者中醫(yī)體質(zhì)和四診信息，探尋不同體質(zhì)、不同證型證素HILI患者的特點(diǎn)及其與疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。此外，對HILI組患者和對照組人員進(jìn)行全基因組外顯子測序，篩選出與HILI發(fā)病相關(guān)的易感基因，為HILI的遺傳發(fā)病機(jī)制提供一定依據(jù)。見圖2。
2.2基于真實(shí)世界的常用中藥/中成藥導(dǎo)致的HILI前瞻性研究選擇文獻(xiàn)報(bào)道導(dǎo)致HILI的10余種常用中藥(何首烏、雷公藤、淫羊藿、半夏、決明子、大黃、柴胡、桑寄生、仙靈骨葆膠囊、百樂眠膠囊、潤燥止癢膠囊)，將門診和住院接受中醫(yī)藥治療過程中正在應(yīng)用包含上述藥物的中藥復(fù)方或中成藥的所有患者，根據(jù)基于整合證據(jù)鏈的中草藥相關(guān)肝損傷診斷流程，篩選出在隨訪期間符合疑似診斷、臨床診斷、確定診斷HILI患者(定義為HILI組)，同時(shí)以人口學(xué)資料和基礎(chǔ)疾病為匹配因素，按照1∶1配對抽取非HILI患者(定義為對照組)，開展基于真實(shí)世界的前瞻性、非干預(yù)性巢式病例對照研究。收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床資料，觀察10余種常用中藥/中成藥引起HILI在中藥治療人群中的發(fā)生率，明確其相關(guān)HILI的致病特征、藥物劑量療程和炮制工藝、藥物來源、合并用藥及基礎(chǔ)疾病等臨床特點(diǎn)，探索相關(guān)HILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，總結(jié)安全用藥規(guī)律;收集與分析患者中醫(yī)體質(zhì)和四診信息，探尋不同體質(zhì)、不同證型/證素HILI患者的特點(diǎn)、疾病轉(zhuǎn)歸和影響因素。此外，本研究擬對10余種常用中藥相關(guān)HILI患者和健康人群進(jìn)行全基因組測序，篩選出與此類HILI發(fā)病相關(guān)的易感基因，為遺傳發(fā)病機(jī)制的研究提供一定依據(jù)。
中醫(yī)藥是千百年來維護(hù)人民身體健康的有效手段，正確認(rèn)識中藥可能造成的肝臟損傷、通過規(guī)范化臨床研究，為HILI提供真實(shí)客觀的數(shù)據(jù)支撐，是促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)、中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵之一。——論文作者：陳博武高月求
