發(fā)布時(shí)間：2020-04-29所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要分別以1,6-己二胺和對(duì)苯二胺為原料，與對(duì)映體純L-纈氨酸發(fā)生縮合進(jìn)而得到手性氨基酚化合物。所合成氨基酚及相應(yīng)的中間產(chǎn)物經(jīng)過(guò)高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜和核磁共振碳譜等進(jìn)行表征并確認(rèn)結(jié)構(gòu)。此外，化合物2A和7B-1通過(guò)X-ray單晶衍射法確定了結(jié)構(gòu)。 關(guān)鍵
摘要分別以1,6-己二胺和對(duì)苯二胺為原料，與對(duì)映體純L-纈氨酸發(fā)生縮合進(jìn)而得到手性氨基酚化合物。所合成氨基酚及相應(yīng)的中間產(chǎn)物經(jīng)過(guò)高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜和核磁共振碳譜等進(jìn)行表征并確認(rèn)結(jié)構(gòu)。此外，化合物2A和7B-1通過(guò)X-ray單晶衍射法確定了結(jié)構(gòu)。
關(guān)鍵詞氨基酚，合成，單晶
1.引言隨著藥物化學(xué)的不斷發(fā)展，使用催化法實(shí)現(xiàn)手性合成已經(jīng)成為十分普遍的方法。迄今為止，過(guò)渡金屬催化劑、酶、有機(jī)小分子催化劑等被廣泛使用[1][2][3]，特別是近幾年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的手性有機(jī)小分子催化劑，因其具有容易制備、價(jià)格低廉、對(duì)環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)勢(shì)而受到科學(xué)家們的青睞，成為研究的熱點(diǎn)和前沿[4]。
氨基酚化合物，其結(jié)構(gòu)中含有氨基及酚羥基兩個(gè)官能團(tuán)，它不僅可以作為配體與金屬Ti、Cu等絡(luò)合后參與反應(yīng)，也可以單獨(dú)作為一種雙功能有機(jī)小分子催化劑使用，其在催化氰基對(duì)環(huán)氧化合物[5][6]以及亞胺[7][8]的不對(duì)稱加成、Mannich反應(yīng)[9]、亞胺的烯丙基化反應(yīng)[10][11][12]等多種反應(yīng)中都表現(xiàn)出良好催化活性，相應(yīng)反應(yīng)都獲得較高的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。同時(shí)，這類催化劑擁有突出的優(yōu)勢(shì)：易于合成，方便提純，催化劑用量少等。因而，合成新穎結(jié)構(gòu)的氨基酚化合物具有重要的意義。本文設(shè)計(jì)合成了三種手性氨基酚化合物(7A,7B,7B-1)，化合物7A和7B分別為含有鏈?zhǔn)胶头蓟鶎?duì)稱結(jié)構(gòu)的氨基酚化合物，化合物7B-1為含有苯胺結(jié)構(gòu)的氨基酚化合物。氨基酚化合物的合成如路線1所示。
2.實(shí)驗(yàn)方法
2.1.主要試劑及儀器
INOVA-600型核磁共振儀(以TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑);BruckerEquinox55FT-TR型紅外光譜儀(KBr壓片);Brucker型質(zhì)譜儀(ESI電離技術(shù));低溫實(shí)驗(yàn)使用EYELAPSL-1810型磁力攪拌低溫恒溫水槽(無(wú)水乙醇為介質(zhì))。
實(shí)驗(yàn)所用試劑均為分析純，石油醚沸程為60℃~90℃，其中，無(wú)水四氫呋喃是在鈉砂中惰性氣體保護(hù)下加熱回流并用二苯甲酮顯色;柱層析硅膠G(青島海洋化工有限公司);薄層層析硅膠GF254(青島海洋化工有限公司);薄層層析板(GF254，加0.5%CMC自制)，紫外燈下(254nm)觀測(cè)并用碘蒸氣顯色。
2.2.氨基酚化合物的合成
以化合物7A的合成為例[10]：
50mL圓底瓶中加入化合物1A(0.23g,2mmol)，添加混合溶劑(20mL,V1,4-二氧六環(huán):V水=1:1)攪拌使其溶解溶液。冰浴條件下分批加入(Boc)2O(1.09g,5mmol,2.5equiv.)，同時(shí)緩慢滴加10%的NaOH溶液，使PH保持在8~9之間。待酸酐加畢，混合液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，水相用10%的KHSO4溶液酸化至PH=2~3后，用乙酸乙酯萃取水相，合并有機(jī)相，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濾液濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得化合物2A。
50mL圓底瓶中加入無(wú)水THF，冰浴下加入LiAlH4(0.61g,16mmol,8.0equiv.)，緩慢加入2A(0.63g,2mmol)，Ar保護(hù)下回流4h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。在冰浴條件下，緩慢加入Na2SO4水溶液淬滅反應(yīng)，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌固體，合并有機(jī)相，濃縮得粗產(chǎn)物。減壓蒸餾純化(b.p.70℃,壓力44Pa)得無(wú)色液體3A。
EDCI(0.17g,0.92mmol,2.2equiv.)、CH2Cl2(20mL)、HOBT(0.12g,0.92mmol,2.2equiv.)、Boc-L-纈氨酸(0.20g,0.92mmol,2.2equiv.)順序加入50mL圓底瓶中，攪拌溶解。將3A(0.06g，0.42mmol)溶解在CH2Cl2中，逐滴加入到上述混合溶液中，室溫?cái)嚢�，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，于反應(yīng)體系中加入10wt%的檸檬酸(20mL)，攪拌，將析出的白色沉淀物過(guò)濾，濾液用10wt%的檸檬酸(20mL)、飽和NaHCO3、飽和食鹽水洗滌，合并有機(jī)相，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮得粗產(chǎn)物�？焖僦鶎游�(PE:EA=2:1)得無(wú)色油狀液體4A，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
50mL圓底瓶中加入4A(0.13g，0.24mmol)，冰浴攪拌下加入鹽酸的1,4-二氧六環(huán)溶液(4.0M,2.88mmol，0.72mL，12equiv.)，緩慢升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，1.5h后往反應(yīng)體系中充入30min氮?dú)猓瑴p壓濃縮，得到棕褐色粘稠液體5A，不經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
氬氣保護(hù)下，在含5A的50mL圓底瓶中加入3-叔丁基水楊醛(0.11g,0.6mmol,2.5equiv.)、無(wú)水MgSO4(0.17g,1.44mmol,6.0equiv)、CH2Cl2(20mL)、Et3N(0.15g,1.44mmol,2.0mL，6.0equiv.)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，將亮黃色固液混合物用短硅膠柱過(guò)濾以除去MgSO4和三乙胺鹽酸鹽，硅膠柱用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脫至淋洗液無(wú)色，洗脫液減壓濃縮得黃色油狀物，用正己烷多次洗滌黃色油狀物以除去殘留的三乙胺鹽酸鹽，濾液合并，減壓濃縮得亮黃色油狀液體6A。
在含有化合物6A(0.18g,0.27mmol)的圓底燒瓶中加入甲醇(25mL)，冰浴攪拌下先后加入NaBH4(0.10g,2.7mmol)和一滴鹽酸，伴隨氣體產(chǎn)生的同時(shí)溶液由黃色變?yōu)闊o(wú)色，繼續(xù)冰浴攪拌30min。緩慢加入稀鹽酸溶液(2.0M)直至反應(yīng)體系pH<1，以除去反應(yīng)體系中多余的還原劑。反應(yīng)體系用CH2Cl2(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。所得固體用CH2Cl2/正己烷(1:8)重結(jié)晶得化合物7A。
3.結(jié)果與討論
3.1.二胺的甲基化反應(yīng)
伯胺的甲基化反應(yīng)可用甲醛、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲醇等為甲基化試劑實(shí)現(xiàn)，但上述試劑參與的反應(yīng)較難控制在單甲基化反應(yīng)階段。相比直接甲基化法，酰胺還原法在伯胺的單甲基化中有較好的應(yīng)用。本論文采用Boc保護(hù)氨基，通過(guò)控制Boc2O用量、加料順序和速度等可很好的抑制單邊伯胺的雙Boc等副反應(yīng)，得到較好產(chǎn)率的化合物2A。再用LiAlH4氫化酰胺，可方便的在伯胺上引入一個(gè)甲基，得到化合物3A�；衔�2A的單晶(圖1)可通過(guò)乙酸乙酯重結(jié)晶獲得�；衔�3A的純化可通過(guò)減壓蒸餾(b.p.70℃,44Pa)實(shí)現(xiàn)。
3.2.氨基酚化合物的合成
由1,6-己二胺出發(fā)，經(jīng)氨基與Boc2O作用的酰胺化、LiAlH4對(duì)酰胺的還原、仲胺與纈氨酸衍生物的酰胺化、酸性條件脫除Boc、游離氨基與叔丁基水楊醛的縮合及還原等反應(yīng)可成功獲得氨基酚化合物7A。但當(dāng)以1,4-對(duì)苯二胺為原料時(shí)，在相同用料比的條件下，除得到了化合物4B和4B-1外，還分離純化得到化合物4B-2。經(jīng)對(duì)反應(yīng)機(jī)理[13][14]和相關(guān)文獻(xiàn)[15]的分析發(fā)現(xiàn)(路線2)，化合物4B-2是L-纈氨酸在(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)活化作用下與1-羥基苯并三氮唑(HOBT)的縮合產(chǎn)物�；衔�4B-1和4B-2的形成可能是由于化合物4B-1結(jié)構(gòu)中芳香胺的親核性較弱，使其較難進(jìn)攻中間體化合物4B-2形成化合物4B。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)往反應(yīng)體系中添加一定量的堿可促進(jìn)化合物4B-1向化合物4B的轉(zhuǎn)化。最后，通過(guò)調(diào)整L-纈氨酸的用量和添加胺用量可獲得較高產(chǎn)率的化合物4B和4B-1。將化合物4B和4B-1進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，可分別得到化合物7B和7B-1�；衔�7B-1的單晶(圖2)可通過(guò)在石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶獲得。
3.3.化合物2A和7B-1的晶體描述
用R-AXISSPIDER的衍射儀上對(duì)化合物2A和7B-1的單晶進(jìn)行測(cè)試，用石墨單色化的MoKα(λ=0.71073Å)輻射，對(duì)化合物2A在153(2)K溫度下在2.64˚≤θ≤24.99˚范圍內(nèi)以ω-2θ掃描方式收集衍射數(shù)據(jù)。共收集到5447個(gè)衍射點(diǎn)，1562個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)(R(int)=0.0499)。其中1420個(gè)可觀測(cè)點(diǎn)[I>2σ(I)]用于晶體結(jié)構(gòu)解析，最終差值殘余電子密度的最高峰為0.289e∙A−3，最低峰為−0.287e∙A−3。對(duì)化合物7B-1，在153(2)K溫度下在2.65˚≤θ≤27.5˚范圍內(nèi)以ω-2θ掃描方式收集衍射數(shù)據(jù)。共收集到12,770個(gè)衍射點(diǎn)，5123個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)(R(int)=0.0357)。其中4778個(gè)可觀測(cè)點(diǎn)[I>2σ(I)]用于晶體結(jié)構(gòu)解析，最終差值殘余電子密度的最高峰為0.14e∙A−3，最低峰為−0.16e∙A−3。化合物2A和7B-1的全部強(qiáng)度數(shù)據(jù)均經(jīng)Lp因子校正，并做經(jīng)驗(yàn)吸收校正。晶體結(jié)構(gòu)由直接法解出，全部非氫原子的坐標(biāo)及各向異性參數(shù)經(jīng)最小二乘修正，用SHELXL-97程序(產(chǎn)生CIF的程序名稱)對(duì)F2進(jìn)行精修獲得非氫原子坐標(biāo)及各向異性參數(shù)，氫原子由差值Fourier合成和理論計(jì)算得到，他們的坐標(biāo)和各向同性溫度因子參與結(jié)構(gòu)計(jì)算，但不參與修正。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)列于表1。
4.中間體及產(chǎn)物表征
4.1.化合物2A
白色固體，收率89.2%;IR(KBr)/cm-1:3371(NH),1686(C=O);1HNMR(600MHz,CDCl3,ppm),δ:4.55(brs,2H,NH),3.03(m,4H,N-CH2),1.44(m,4H,CH2),1.42(s,18H,CH3),1.31(m,4H,CH2);13CNMR(150MHz,CDCl3,ppm),δ:156.1(C=O),79.1(CtBu),40.5(N-CH2),30.1(CH2),28.5(CH3tBu),26.4(CH2).HRMS(ESI)Calcd.forC16H32N2O4(M+H+):317.2396,Found:317.2537.131
4.2.化合物3A
無(wú)色液體，收率65.8%;1HNMR(600MHz,CDCl3,ppm),δ:2.45(m,4H,N-CH2),2.32(m,6H,N-CH3),1.38(m,4H,CH2),1.24(m,4H,CH2),0.89(brs,2H,NH);13CNMR(150MHz,CDCl3,ppm),δ:52.1(N-CH2),36.6(N-CH3),29.9(CH2),27.3(CH2).HRMS(ESI)Calcd.forC8H20N2(M+H+):145.1660,Found:145.1717.
4.3.化合物6A
亮黃色油狀液體，收率58.6%;1HNMR(600MHz,CDCl3,ppm),δ:13.55(brs,2H,OH),7.99(s,2H,N-CH),7.31(d,2H,J=7.6Hz,Ar-H),7.20(s,4H,Ar-H),6.98(d,2H,J=6.0Hz,Ar-H),6.78(t,2H,J=7.6Hz,Ar-H),3.67(d,2H,J=7.6Hz,CH=N),3.31(S,6H,N-CH3),2.43(m,2H,CHiPr),1.41(s,18H,CH3),0.96(d,6H,J=4.4Hz,CH3iPr),0.82(d,6H,J=4.0Hz,CH3iPr);HRMS(ESI)Calcd.forC40H62N4O4(M+H+):663.4805,Found:663.4641.
