發(fā)布時(shí)間：2020-04-01所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：肝臟在受到各種因素?fù)p傷后迅速表現(xiàn)出巨大的再生能力。肝臟再生是一個(gè)涉及多種效應(yīng)細(xì)胞增殖反應(yīng)的高度協(xié)調(diào)的過程，參與肝臟再生的細(xì)胞種類與肝損傷程度密切相關(guān)，包括以肝細(xì)胞為主的實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生和通過啟動(dòng)干細(xì)胞再生分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，多種基因
摘要：肝臟在受到各種因素?fù)p傷后迅速表現(xiàn)出巨大的再生能力。肝臟再生是一個(gè)涉及多種效應(yīng)細(xì)胞增殖反應(yīng)的高度協(xié)調(diào)的過程，參與肝臟再生的細(xì)胞種類與肝損傷程度密切相關(guān)，包括以肝細(xì)胞為主的實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生和通過啟動(dòng)干細(xì)胞再生分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，多種基因、細(xì)胞因子及肝臟微環(huán)境以不同的作用機(jī)制參與肝臟再生的動(dòng)態(tài)調(diào)控過程�，F(xiàn)就肝部分切除術(shù)后不同種類細(xì)胞參與肝再生的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。
關(guān)鍵詞：肝切除術(shù);肝再生;肝細(xì)胞;肝卵圓細(xì)胞;調(diào)控
肝臟具有強(qiáng)大的防御功能和再生能力，當(dāng)各種原因(手術(shù)、創(chuàng)傷、中毒、感染、壞死等)造成肝損傷后，殘存肝組織可迅速再生恢復(fù)至原有體積和重量，以保持最佳的肝重/體質(zhì)量比，最終達(dá)到肝組織結(jié)構(gòu)的重建及肝功能恢復(fù)…。肝臟再生參與的細(xì)胞種類與肝受損的程度包括炎癥、纖維化密切相關(guān)。肝臟輕度損傷時(shí)，主要由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖修復(fù)損傷，而肝臟受到嚴(yán)重?fù)p傷且肝細(xì)胞再生障礙時(shí)，肝組織就會(huì)啟動(dòng)干細(xì)胞增生反應(yīng)，由于肝細(xì)胞和干細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)不同，可能存在因子和信號(hào)途徑的特異性調(diào)控。
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1肝細(xì)胞再生過程及調(diào)控
部分肝切除(partiallyhepatectomized，PH)是研究肝再生的主要?jiǎng)游锬Ｐ�，許多細(xì)胞因子與肝再生的相關(guān)性都是在PH模型中獲得認(rèn)知的。大鼠經(jīng)2/3肝切除后7—10d可完全恢復(fù)缺失肝組織，期間各種細(xì)胞迅速有序增殖，肝細(xì)胞最先進(jìn)入細(xì)胞周期，術(shù)后24h達(dá)到增殖高峰，膽管細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞分別在術(shù)后48、72、96h達(dá)到增殖高峰J。肝細(xì)胞的增生最早始于肝小葉內(nèi)的匯管區(qū)周圍，并在36～48h拓展至中央靜脈周圍區(qū)域。術(shù)后3～4d增生的肝細(xì)胞圍繞毛細(xì)血管形成細(xì)胞團(tuán)，隨后肝星形細(xì)胞伸人肝細(xì)胞團(tuán)分泌層粘連蛋白，肝細(xì)胞團(tuán)被分隔成肝細(xì)胞板狀結(jié)構(gòu)，毛細(xì)血管轉(zhuǎn)化成真正的肝竇_4]。術(shù)后第7天，肝小葉直徑較再生前增大，肝細(xì)胞板多呈雙排。
肝再生可以被人為地分為3個(gè)階段：①啟動(dòng)階段;②增生階段;③抑制階段。大鼠肝部分切除后4h左右肝細(xì)胞進(jìn)入G期，24h進(jìn)入S期并達(dá)到DNA合成高峰J。在肝再生過程中，有大量基因表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，其中9條信號(hào)通路在肝再生中作用增強(qiáng)，包括細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)的信號(hào)通路、酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路、G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路、抗原受體介導(dǎo)的信號(hào)通路、整合素介導(dǎo)的信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、Toll信號(hào)通路和Wnt信號(hào)通路，這些通路中的基因表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)細(xì)胞分化、促進(jìn)細(xì)胞極性形成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或抑制凋亡。目前認(rèn)為肝臟再生的必要線路包括以下3種途徑：細(xì)胞因子、生長因子和代謝網(wǎng)絡(luò)，并且這3種途徑在肝再生過程的不同階段有相互作用。
1.1啟動(dòng)階段G期肝細(xì)胞在腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor一，TNF.儀、)、白細(xì)胞介素6(cytokineinterleukin-6，IL-6)等因子作用下進(jìn)入GI期，核因子Ks(nuclearfactorkappaB，NFKB)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3)也是啟動(dòng)階段重要的信號(hào)調(diào)控分子，他們組成了肝再生啟動(dòng)階段的一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
TNF.儀在肝臟中主要由庫普弗細(xì)胞分泌，通過與細(xì)胞表面腫瘤壞死因子受體1(tumornecrosisfactorreceptor1，TNFR.1)結(jié)合后，依次激活下游的NF—KB、IL-6、STAT3，進(jìn)而激活核內(nèi)多種基因表達(dá)，進(jìn)行DNA合成。Yamada等通過基因靶向剔除技術(shù)，建立TNFR-1和TNFR-2基因缺陷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)TNFR-2基因缺陷小鼠術(shù)后NF—KB、IL一6、STAT3表達(dá)均未受到明顯影響，殘余肝組織仍可進(jìn)行DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖，而TNFR一1基因缺陷小鼠術(shù)后存在嚴(yán)重的肝再生功能缺陷。Toch等研究發(fā)現(xiàn)，小劑量TNFft.預(yù)處理能激活轉(zhuǎn)錄因子NF—KB、STAT3促進(jìn)肝再生，而TNF一儀基因剔除小鼠在經(jīng)受肝缺血/再灌注損傷后肝再生受到明顯抑制，肝細(xì)胞增殖核細(xì)胞抗原無明顯表達(dá)。TNF—Ot是一個(gè)多效應(yīng)的細(xì)胞因子，它不僅在肝再生的啟動(dòng)過程中發(fā)揮著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵作用，同時(shí)也可通過多種途徑誘導(dǎo)炎性介質(zhì)活化和細(xì)胞浸潤，過高濃度的TNF—Ot也可阻止和延遲肝臟再生造成肝細(xì)胞損傷、壞死與凋亡J，TNF.o【在肝再生過程中的作用表現(xiàn)為雙重性。
IL-6主要來自肝內(nèi)庫普弗細(xì)胞，TNF.o【通過與細(xì)胞表面TNFR-1結(jié)合后，激活下游的NF.KB，而NF.KB有多種轉(zhuǎn)錄活性，可直接上調(diào)IL-6的基因表達(dá)，刺激IL-6的合成和釋放，IL-6結(jié)合到可溶性受體gp80，這個(gè)復(fù)合物又結(jié)合到gpl30受體，IL-6通過與gp80/gpl30受體復(fù)合物結(jié)合激活STAT3最終引發(fā)肝再生。IL-6除了活化STAT3外，還通過細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressorofcytokinesignaling，SOCS)對(duì)活化信號(hào)途徑進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，IL-6活化的STAT3可引起SOCS水平增加，反過來下調(diào)IL-6對(duì)STAT3的活化作用，在IL-6基因剔除小鼠，SOCS顯著減少，因·2l59·此.SOCS可通過負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)IL-6介導(dǎo)的STAT3活化信號(hào)通路，精確調(diào)控肝再生。由于肝再生時(shí)即刻早期基因的表達(dá)有40%是IL一6依賴性的，IL-6基因剔除小鼠PH后，肝細(xì)胞DNA合成顯著減少。Yamada等研究證實(shí)，IL-6預(yù)處理可明顯糾正TNFR一1型受體缺乏所造成的小鼠肝部分切除后DNA合成受損，但外援性TNF.僅的補(bǔ)充卻不能改善IL-6基因缺陷小鼠肝細(xì)胞再生功能障礙。由于IL-6不是肝細(xì)胞的直接絲裂原，而且并不增強(qiáng)其他生長因子的促有絲分裂作用，它還有抗凋亡和急性炎性反應(yīng)作用，因此IL.6在肝再生過程中的確切作用尚不確定，很可能是一種在肝再生早期過程起到優(yōu)化作用的因子。
盡管認(rèn)為TNF.和IL-6在肝再生啟動(dòng)階段發(fā)揮重要作用，但仍不清楚引起TNF一表達(dá)上調(diào)的因素，部分認(rèn)為是手術(shù)過程中腸道組織產(chǎn)生的內(nèi)毒素，部分認(rèn)為是補(bǔ)體成分C3a和C5a是上游因素。肝部分切除后血流動(dòng)力學(xué)改變及免疫系統(tǒng)的變化對(duì)肝再生的影響越來越受到重視。近期一項(xiàng)研究表明，肝部分切除后如果保持門靜脈壓力不變，則肝細(xì)胞生長因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)將不被激活，并且肝細(xì)胞凋亡增加u。已知B因子(factorB，fB)是補(bǔ)體旁路激活途徑的關(guān)鍵因子，缺乏仍則不能通過旁路途徑激活補(bǔ)體。李丹等利用fB√一小鼠70%PHx模型探討補(bǔ)體旁路激活途徑是否參與肝再生的補(bǔ)體激活機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠比較，fB一小鼠在行70%PHx后其肝再生能力顯著削弱，同時(shí)伴隨嚴(yán)重的肝臟損傷，肝臟組織壞死多見，再生參數(shù)顯著降低，提示阻斷補(bǔ)體旁路途徑的激活會(huì)嚴(yán)重抑制肝臟的再生功能。
1.2增殖階段肝細(xì)胞進(jìn)人G～S期后，受到多個(gè)因素的調(diào)控，細(xì)胞周期素D1(cyclinD1)是肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的主要標(biāo)志物，cyclinD1的表達(dá)、活化是增殖階段一個(gè)重要的調(diào)控位點(diǎn)。細(xì)胞周期素依賴激酶復(fù)合物，能使抑制蛋白，如Rb和p130磷酸化，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子E2F活化釋放，后者可直接刺激細(xì)胞周期進(jìn)程的進(jìn)行，促使肝細(xì)胞越過G，限制點(diǎn)，啟動(dòng)DNA復(fù)制，肝細(xì)胞一旦通過這個(gè)限制點(diǎn)并表達(dá)cyclinD1，將不可逆地進(jìn)行細(xì)胞周期循環(huán)。Jaumot等¨研究表明，大鼠PH術(shù)后12h，肝細(xì)胞cyclinD1mRNA表達(dá)達(dá)高峰，cyclinD1蛋白在術(shù)后24h達(dá)高峰。
HGF和內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(endothelialgrowthfactorreceptor，EGFR)配體家族是肝再生增殖階段重要的生長因子。HGF主要來源于間質(zhì)細(xì)胞，以自分泌或旁分泌形式作用于肝細(xì)胞。Borowiak等¨研究表明，HGF/c.met信號(hào)通路在肝部分切除后肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期是必要的，并且它還可激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)。而Huh等]報(bào)道，肝細(xì)胞c.met基因缺陷小鼠在肝部分切除后病死率較高，認(rèn)為HGF/c—met信號(hào)通路在保護(hù)肝細(xì)胞避免凋亡中發(fā)揮重要作用，這些研究的結(jié)論不一，有可能與手術(shù)方式的不同有關(guān)。
血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)有力的、特異性的生長因子，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成及增加血管通透性等作用，VEGF在肝再生過程中是不可缺少的。實(shí)驗(yàn)證明，PH后增殖的部分肝細(xì)胞可分泌肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖所需要的大部分VEGF，并通過上調(diào)VEGFR調(diào)節(jié)肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。肝竇血管網(wǎng)重建是肝再生過程中的重要組成部分，它不僅能給肝細(xì)胞提供血供，而且能促進(jìn)肝臟結(jié)構(gòu)的重構(gòu)。
1.3終止階段肝再生終止信號(hào)的調(diào)控是研究最不清楚的環(huán)節(jié)，目前認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長因子B(transforminggrowthfactor—p，TGF—p)和激活素A參與了肝再生終止信號(hào)的調(diào)控。TGF.B在肝再生的終止階段發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，但是它只是肝再生終止的中間因子，并不是肝再生終止的觸發(fā)因素。近來人們還發(fā)現(xiàn)其他負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)(如細(xì)胞周期素抑制因子，細(xì)胞周期依賴性激酶抑制素)，下調(diào)IL-6.STAT3信號(hào)通路活性的抑制劑(SOCS)等。
MicroRNAs(miRNAs)是一類新發(fā)現(xiàn)的小RNAs，通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)，參與生物生長和發(fā)育等許多生命過程的各個(gè)環(huán)節(jié)。MiR-23b是一個(gè)參與調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路的多功能miRNA。袁斌等用芯片篩選肝再生后期差異表達(dá)的miRNA時(shí)發(fā)現(xiàn)miR一23b在肝再生終止階段表達(dá)量明顯降低，隨后通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，發(fā)現(xiàn)在肝再生終止階段miR一23b的表達(dá)量下調(diào)。TGF—B是miR-23b的上游調(diào)節(jié)分子。在肝再生終止階段，miR-23b的低表達(dá)降低了其對(duì)Smad3的轉(zhuǎn)錄，抑制從而間接激活TGF.B信號(hào)通路促進(jìn)肝再生終止。
2肝干細(xì)胞再生過程及調(diào)控
肝干細(xì)胞是指具有自我更新能力和具有分化成肝細(xì)胞與膽管細(xì)胞等細(xì)胞潛能的原始細(xì)胞，包括肝卵圓細(xì)胞及外源性肝干細(xì)胞(胚胎干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞、涎腺祖細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞)。在此主要介紹肝源性干細(xì)胞肝卵圓細(xì)胞。
2.1肝卵圓細(xì)胞肝卵圓細(xì)胞主要來源于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞與終末膽管上皮細(xì)胞相結(jié)合部及附近，即Hering管。最早是Opie在致癌物飼養(yǎng)的誘癌大鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)，卵圓細(xì)胞的增生大多來自大鼠動(dòng)物模型。其機(jī)012年7月第18卷第14期MedicalRecapitulate，Ju1.2012.Vo1.18.N0.14制是通過致癌物誘導(dǎo)2.乙酰氨基芴(2一acetylamin.ofluorene，2-AAF)、膽堿缺乏乙硫氨酸飲食、倒千里光堿、D一半乳糖胺或呋喃妥因)+PH，由于毒物的代謝產(chǎn)物或其本身的毒性作用阻斷了成熟肝細(xì)胞的復(fù)制，而2/3肝切除又促使肝臟再生。當(dāng)卵圓細(xì)胞被活化開始增殖時(shí)，他們從匯管區(qū)開始向肝小葉內(nèi)部生長，形成管狀結(jié)構(gòu)，這些管狀結(jié)構(gòu)從Hering管伸展出來并有完整的基膜環(huán)繞，其遠(yuǎn)端與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞連接。卵圓細(xì)胞的表面標(biāo)志物呈動(dòng)態(tài)變化，早期研究卵圓細(xì)胞最初強(qiáng)烈表達(dá)膽管細(xì)胞標(biāo)志CK19，約1周后表達(dá)肝細(xì)胞標(biāo)志甲胎蛋白和血清白蛋白。潘孝本等利用PH+2-AAF模型研究發(fā)現(xiàn)，在卵圓細(xì)胞表面標(biāo)志物出現(xiàn)過程中，Thy1.1最早出現(xiàn)，隨后可檢出甲胎蛋白、vimentin、CK19，而血清白蛋白最后檢出，在標(biāo)志物的消失過程，則Thy1.1、血清白蛋白、CK19最早消失，隨后甲胎蛋白、vimentin未檢出E2o]。
2.2細(xì)胞因子對(duì)肝卵圓細(xì)胞的調(diào)控
2.2.1TNF家族TNF主要通過與TNFR一1作用促進(jìn)卵圓細(xì)胞增殖，然而TNFR一1基因剔除肝再生未受到明顯影響。近來發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死樣凋亡的微弱誘導(dǎo)劑選擇性作用于卵圓細(xì)胞，通過與Fnl4受體作用促進(jìn)其增殖更新，但對(duì)成熟肝細(xì)胞無明顯影響。
IL-6也是卵圓細(xì)胞增殖的刺激因子之一，IL-6通過激活STAT3磷酸化起作用，STAT3磷酸化主要出現(xiàn)在卵圓細(xì)胞增殖分化階段，但I(xiàn)L-6基因剔除鼠模型中卵圓細(xì)胞增殖也增強(qiáng)，可能存在其他因子的代償作用。
干擾素(interferon，IFN)主要參與卵圓細(xì)胞介導(dǎo)的肝再生，IFN一受體(IFNyRot和1FN-yR13)、IFN一初級(jí)反應(yīng)基因(gp91phox)、IFN-次級(jí)反應(yīng)基因(IL一1B轉(zhuǎn)換酶、細(xì)胞間黏附因子1、尿激酶型纖溶酶原激活物受體)及調(diào)節(jié)IFN一表達(dá)的基因(IL.1B和IL.18)均與卵圓細(xì)胞增殖有關(guān)。
2.2.2生長因子包括HGF、表皮生長因子、TGF—Ot等均可通過自分泌或旁分泌的形式激活卵圓細(xì)胞，刺激其增殖。HGF的調(diào)控機(jī)制可能與干細(xì)胞因子/c—kit有關(guān)，HGF還可促進(jìn)卵圓細(xì)胞向肝細(xì)胞分化，尚不能確定是否向膽管細(xì)胞分化。
干細(xì)胞因子在卵圓細(xì)胞活化早期表達(dá)，干細(xì)胞因子與其受體c.kit在干細(xì)胞的增殖、分化、遷移中起作用�；|(zhì)細(xì)胞來源的因子與其受體CXCR4均在卵圓細(xì)胞表達(dá)，主要通過自分泌或旁分泌形式參與卵圓細(xì)胞活化增殖。
2.3Wnt/13一catenin信號(hào)通路在卵圓細(xì)胞增殖活化過程中的作用Wnt/13.catenin信號(hào)通路在肝癌、肝再生、發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，Wnt通路是通過調(diào)節(jié)TCF/LEF21家族的DNA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄性質(zhì)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為。其核心是胞質(zhì)內(nèi)p—catenin的穩(wěn)定性，B—catenin水平低下時(shí)，Wnt通路關(guān)閉，當(dāng)其水平較高時(shí)，Wnt通路開放。以F344大鼠2一AAF/PHx為模型，術(shù)后5d和10d觀察到卵圓細(xì)胞的活化和增殖，并且胞質(zhì)和核內(nèi)p.catenin表達(dá)顯著增多，同時(shí)觀察到肝細(xì)胞內(nèi)Wnt.1表達(dá)增加和卵圓細(xì)胞內(nèi)Frizzled-2的表達(dá)增加，表明Wnt/13一catenin信號(hào)通路在成熟肝干細(xì)胞的活化和增殖過程中發(fā)揮重要作用]。另一項(xiàng)體外研究表明，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的激活可促進(jìn)大鼠卵圓細(xì)胞的增殖和自我更新。
2.4肝臟微環(huán)境對(duì)卵圓細(xì)胞激活和增殖的影響除了上述細(xì)胞因子參與卵圓細(xì)胞的調(diào)控，肝臟微環(huán)境對(duì)卵圓細(xì)胞激活和增殖的影響引起了越來越多研究者的關(guān)注。肝臟微環(huán)境由胞外基質(zhì)、上皮及非上皮肝臟細(xì)胞、招募的炎性細(xì)胞以及不同的生長調(diào)控因子構(gòu)成，是肝臟中一個(gè)局限的區(qū)域;它不僅含有卵圓細(xì)胞，也包括周圍不同的已分化細(xì)胞。張偉等采用2.AAF/PH建立卵圓細(xì)胞增殖模型，觀察了在卵圓細(xì)胞介導(dǎo)的肝再生中肝臟胞外基質(zhì)成分的增殖變化趨勢，運(yùn)用激光共聚焦免疫熒光雙標(biāo)技術(shù)分析了基質(zhì)成分與卵圓細(xì)胞之間的相互關(guān)系。研究表明，肝臟大部分切除后肝實(shí)質(zhì)的重建不僅包括小管樣卵圓細(xì)胞，也包括胞外基質(zhì)成分層粘連蛋白和纖維連接蛋白。在卵圓細(xì)胞增殖和分化的重建過程中，卵圓細(xì)胞與肝臟胞外基質(zhì)成分具有緊密的解剖關(guān)系。肝臟局部微環(huán)境可能通過細(xì)胞與胞外基質(zhì)之間的相互作用而參與卵圓細(xì)胞介導(dǎo)的肝再生;胞外基質(zhì)的重構(gòu)可能對(duì)于調(diào)控卵圓細(xì)胞的遷移、增殖、分化以及肝再生過程有重要作用。
3小結(jié)
肝臟再生是一個(gè)包括多種細(xì)胞增殖，是由多條通路、多種因素共同參與的一種復(fù)雜而又精確的調(diào)控過程。各種細(xì)胞及其因子與細(xì)胞外基質(zhì)、代謝及免疫相關(guān)因子之間相互作用，其調(diào)控機(jī)制復(fù)雜且尚未完全清楚。但對(duì)于肝臟再生的深入研究，可為尋找肝損傷時(shí)促進(jìn)肝再生的治療策略提供重要的理論依據(jù)，指導(dǎo)臨床早期干預(yù)，促進(jìn)肝臟再生和肝功能恢復(fù)。
