發(fā)布時(shí)間：2018-10-20所屬分類(lèi)：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：中藥外用治療皮膚創(chuàng)傷在我國(guó)具有悠久的歷史和較為完善的理論體系，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，創(chuàng)傷愈合分子層面的研究成為熱點(diǎn)。中藥通過(guò)調(diào)控與創(chuàng)傷相關(guān)細(xì)胞因子作用來(lái)促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。創(chuàng)傷分為新鮮創(chuàng)和陳舊創(chuàng)，依據(jù)中獸醫(yī)理論治療方法是有區(qū)別的。
摘要：中藥外用治療皮膚創(chuàng)傷在我國(guó)具有悠久的歷史和較為完善的理論體系，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，創(chuàng)傷愈合分子層面的研究成為熱點(diǎn)。中藥通過(guò)調(diào)控與創(chuàng)傷相關(guān)細(xì)胞因子作用來(lái)促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。創(chuàng)傷分為新鮮創(chuàng)和陳舊創(chuàng)，依據(jù)中獸醫(yī)理論治療方法是有區(qū)別的。現(xiàn)代獸醫(yī)學(xué)研究表明，傳統(tǒng)中獸醫(yī)理論和治療方法符合現(xiàn)代獸醫(yī)學(xué)理論并有許多相似之處。論文通過(guò)結(jié)合中獸醫(yī)治療皮膚創(chuàng)傷的臨床應(yīng)用，對(duì)中藥外用促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷愈合機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)，并對(duì)中藥治療皮膚創(chuàng)傷愈合的臨床應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。
關(guān)鍵詞：中藥外用,皮膚創(chuàng)傷,創(chuàng)傷修復(fù)
皮膚創(chuàng)傷一般指皮膚在各種因素的作用下，所造成的皮膚組織破壞以及可能發(fā)生的全身反應(yīng)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多天然藥物在促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷愈合方面取得了良好的臨床療效。皮膚創(chuàng)傷是獸醫(yī)臨床中常見(jiàn)的損傷，也是動(dòng)物飼養(yǎng)過(guò)程中常見(jiàn)的外科疾病。隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展和獸醫(yī)臨床新技術(shù)的廣泛應(yīng)用，以及不同學(xué)科間的相互融合，使國(guó)內(nèi)外學(xué)者越來(lái)越重視天然藥物外用治療皮膚創(chuàng)傷的修復(fù)機(jī)制。與西醫(yī)治療創(chuàng)傷相比，傳統(tǒng)中獸醫(yī)藥有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，現(xiàn)就中藥外用促進(jìn)皮膚損傷愈合的作用機(jī)制與臨床研究進(jìn)展綜述如下。
1創(chuàng)傷治療的中獸醫(yī)理論
中獸醫(yī)認(rèn)為發(fā)生于動(dòng)物外表的病證為外科病，皮膚創(chuàng)傷屬于外科病范疇。發(fā)病原因集中在以下三個(gè)方面：一是外感六淫邪毒;二是感受特殊毒素(如蛇毒、蟲(chóng)毒等);三是各種損傷(如跌打損傷、燒傷腐蝕等)。創(chuàng)傷治療主要是外治，即局部用藥。中獸醫(yī)提倡瘡瘍輕淺之證，用外治即可收斂。《醫(yī)學(xué)源流》云：“外科之法，最重外治”。
創(chuàng)傷后由于外部刺激使動(dòng)物機(jī)體營(yíng)氣不從，經(jīng)絡(luò)阻塞，氣血凝滯。可因郁而化熱，也可因氣血凝滯，絡(luò)脈受傷導(dǎo)致血不歸經(jīng)，致使瘀血停而不去。當(dāng)久病之后可使正氣虧虛，氣血不足，臨床表現(xiàn)為脾胃虧虛或衛(wèi)氣不足[1]。《內(nèi)經(jīng)》云：“膿少清稀口不斂”，“有土無(wú)水，萬(wàn)物不生”。潰瘍瘡面修復(fù)需要在有津液的濕性環(huán)境中，津液有滋潤(rùn)和濡養(yǎng)皮膚生肌的作用。
《靈樞·癰疽篇》云：“營(yíng)衛(wèi)稽留于經(jīng)脈之中，則血泣而不行，不行則衛(wèi)氣從之而不通，壅遏而不得行，故熱。大熱不止，熱勝則腐肉，肉腐則為膿”。津液不足致皮膚、肌肉、骨骼、臟腑等失其濡潤(rùn)之功，藥物難以到達(dá)靶組織，瘡面難以進(jìn)行修復(fù)。津液多而不化則使水濕內(nèi)生，出現(xiàn)病理變化，阻礙瘡面修復(fù)。近年來(lái)，在中藥中發(fā)現(xiàn)并提取了許多能促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷愈合的活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)通過(guò)控制創(chuàng)面感染，促進(jìn)局部血管擴(kuò)張，改善創(chuàng)傷部位的血液循環(huán)，同時(shí)具有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用來(lái)促進(jìn)創(chuàng)傷愈合[2]。
中獸醫(yī)遵循“內(nèi)外結(jié)合”思想對(duì)創(chuàng)傷進(jìn)行治療，強(qiáng)調(diào)傷即有瘀。故“活血化瘀”是中獸醫(yī)治療創(chuàng)傷的常用方法，而“偎膿長(zhǎng)肉”則是創(chuàng)傷愈合的過(guò)程和結(jié)果。新鮮創(chuàng)以活血生肌、燥濕收澀為治療原則，適用方劑為生肌散，方中血竭、兒茶止血生肌，乳香、沒(méi)藥化瘀，赤石脂、龍骨燥濕，冰片消腫止痛。而化膿創(chuàng)以排膿去腐、活血生肌為治療原則，適應(yīng)方劑為防腐生肌散，方中枯礬、陳石灰、煅石膏燥濕排膿，鉛丹、輕粉去腐肉，乳香、沒(méi)藥活血化瘀，血竭、冰片止血止痛。生肌散和防腐生肌散體現(xiàn)了中獸醫(yī)治療創(chuàng)傷的理論。
2創(chuàng)傷愈合的分子機(jī)制
2.1一氧化氮在創(chuàng)傷愈合中的作用
近年來(lái)，一氧化氮(NO)在創(chuàng)傷愈合中的作用越來(lái)越受到學(xué)者們的關(guān)注。NO是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸生成瓜氨酸，同時(shí)釋放出小分子。一氧化氮合酶有3種亞型，分別是神經(jīng)型(nNOS)、內(nèi)皮型(eNOS)和誘導(dǎo)型(iNOS)。研究表明，增加組織或細(xì)胞中內(nèi)皮型的蛋白表達(dá)水平或酶活性能夠提高NO水平，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合;反之，則延遲創(chuàng)傷愈合[3]。
ConnellyL等[4]研究表明，在eNOS基因敲除的鼠骨髓巨噬細(xì)胞中，NF-κB活性降低、iNOS表達(dá)以及NO含量都減少，故eNOS在引發(fā)早期炎癥和細(xì)胞激活中具有關(guān)鍵作用。通過(guò)腹疝模型試驗(yàn)證實(shí)，選擇性iNOS抑制劑L-N6-亞氨乙基-賴(lài)氨酸(L-NIL)可使肉芽組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendo-thelialgrowthfactor，VEGF)表達(dá)量減少，延緩傷口愈合[5]。
2.2細(xì)胞在創(chuàng)傷愈合中的作用
創(chuàng)傷愈合的基礎(chǔ)是炎性細(xì)胞一系列活動(dòng)，主要包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。在任何類(lèi)型炎癥中，最早在炎性病灶出現(xiàn)的是中性粒細(xì)胞，隨后是巨噬細(xì)胞。創(chuàng)傷愈合中，中性粒細(xì)胞在花生四烯酸衍生物、血小板衍化生長(zhǎng)因子、血凝塊中的血清和其他物質(zhì)趨化作用下，成為首先到達(dá)創(chuàng)傷的炎癥細(xì)胞。但其本身并不參加創(chuàng)傷愈合，而是通過(guò)某些介質(zhì)和酶的趨化、遷移等作用，刺激新生血管的再生和纖維結(jié)締組織的形成。與西藥治療創(chuàng)傷引起的免疫細(xì)胞不同，外用中藥可顯著增加這些免疫細(xì)胞的氧代謝活性，并且加強(qiáng)纖維結(jié)合蛋白的作用[6]。
在皮膚受到創(chuàng)傷時(shí)，巨噬細(xì)胞受到某種物質(zhì)的刺激后被活化，巨噬細(xì)胞分泌的物質(zhì)具有促進(jìn)血管再生和纖維增生作用，使細(xì)胞代謝增強(qiáng)，分泌多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，并具有較強(qiáng)的吞噬能力。體外試驗(yàn)表明創(chuàng)傷愈合過(guò)程中，T淋巴細(xì)胞發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。T淋巴細(xì)胞在創(chuàng)傷愈合及纖維組織形成過(guò)程中扮演重要角色，它可分泌一系列淋巴因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以調(diào)節(jié)創(chuàng)傷愈合[7]。
王娟[8]發(fā)現(xiàn)脂肪干細(xì)胞來(lái)源的外泌體(ex-osomes)可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移和增殖，可以縮短創(chuàng)傷愈合時(shí)間，減少瘢痕形成，提高愈合質(zhì)量，但是其在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)中的機(jī)制尚不清楚。
2.3細(xì)胞因子在創(chuàng)傷愈合中的作用
創(chuàng)傷愈合分為血凝期、炎癥期、增殖期、組織重構(gòu)四個(gè)相互重疊的時(shí)期。在這一復(fù)雜過(guò)程中涉及多種細(xì)胞及細(xì)胞因子，主要有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(trans-forminggrowthfactor-β，TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibro-blastgrowthfactor，F(xiàn)GF)等。TGF-β是一種具有多種功能的生長(zhǎng)因子，并對(duì)創(chuàng)傷愈合中細(xì)胞有雙向調(diào)節(jié)作用。根據(jù)細(xì)胞種類(lèi)和分化狀態(tài)的不同而對(duì)細(xì)胞的趨化、增殖、分化、遷移和黏附等有著不同的作用[9-10]。
研究表明，TGF-β是成纖維細(xì)胞的趨化因子，可以刺激成纖維細(xì)胞分裂增殖[11]，由于成纖維細(xì)胞是組織修復(fù)的主要細(xì)胞，TGF-β可誘導(dǎo)、趨化成纖維細(xì)胞進(jìn)而利于組織的愈合。VEGF主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placentalgrowthfactor，PLGF)。研究表明，VEGF-A是血管發(fā)生主要調(diào)節(jié)因子。通過(guò)使用VEGF-A和過(guò)量表達(dá)VEGF-A受體的成纖維細(xì)胞能加速缺血性創(chuàng)傷愈合率[12]。
有學(xué)者認(rèn)為，VEGF促血管生成作用可能需要其他細(xì)胞因子的協(xié)同，如PDGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basicfibroblastgrowthfactor，b-FGF)、表皮生長(zhǎng)因子(epidernalgrowthfactor，EGF)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、TGF等都能使培養(yǎng)皮膚細(xì)胞中的VEGF表達(dá)高3倍～20倍[13]。俞琦等[14]研究證實(shí)，血竭可上調(diào)組織工程皮膚移植模型大鼠VEGF的表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。
PDGF主要由巨核細(xì)胞合成，儲(chǔ)存在血小板α顆粒中[15]，包括PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD[16]。研究證明，皮膚創(chuàng)傷后1h就能發(fā)現(xiàn)PDGF表達(dá)，伴隨著炎癥細(xì)胞的聚集，創(chuàng)傷中后期，其表達(dá)水平降低。FGF家族是一類(lèi)結(jié)構(gòu)相關(guān)的多肽因子，目前有22個(gè)成員[17]。有學(xué)者證明，F(xiàn)GF主要參與創(chuàng)傷愈合過(guò)程中早期肉芽組織的形成[18]。
纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、分化以及轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子不僅能加快表皮增生和血管重建，而且能夠提高新生表皮的抗菌性，同時(shí)還能促進(jìn)VEGF分泌，促進(jìn)傷口愈合[19]。馬桑提取物可于燒燙傷早期增強(qiáng)創(chuàng)面組織中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子蛋白水平，從而誘導(dǎo)燒傷創(chuàng)面無(wú)瘢痕愈合[20]。
李德[21]研究證實(shí)，松蘿酸鈉能通過(guò)加快成纖維細(xì)胞的遷移速率，從而使傷口區(qū)域成纖維細(xì)胞水平升高，并促進(jìn)其分泌TGF-β1及膠原蛋白，加速了傷口修復(fù)。
3中藥外用治療創(chuàng)傷機(jī)制
3.1改善創(chuàng)傷局部組織的血液循環(huán)
中獸醫(yī)認(rèn)為，血淤是導(dǎo)致疼痛的重要原因，所謂“通則不痛，痛則不通”。良好的血液供應(yīng)為創(chuàng)面提供氧和相應(yīng)養(yǎng)分，可促進(jìn)細(xì)胞增殖和膠原的形成，能夠運(yùn)走代謝產(chǎn)物，也是創(chuàng)傷愈合的基礎(chǔ)。何曉靜等[22]研究表明，冰片對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血有明顯保護(hù)作用，可以顯著降低不完全腦缺血時(shí)小鼠的腦指數(shù)，明顯縮短氰化鉀致腦缺血后小鼠翻正反射的消失時(shí)間，降低腦丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量，升高乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase，LDH)和超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)活力，表明冰片除可以改善缺血腦區(qū)的能量代謝，還能通過(guò)提高腦組織抗氧化酶活性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)腦組織免受損傷的作用。但外用中藥對(duì)全身毛細(xì)管通透性并無(wú)影響，只具有局部調(diào)節(jié)作用。張潔[23]證實(shí)，外用防腐生肌膏能促進(jìn)創(chuàng)面血管再生，改善局部創(chuàng)面微循環(huán)淤滯狀態(tài)，增加局部血氧供應(yīng)，加速創(chuàng)面新陳代謝，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。
3.2促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)
肉芽組織是由成纖維細(xì)胞和新生毛細(xì)血管構(gòu)成。創(chuàng)口肉芽組織中各種氨基酸的含量關(guān)系到肉芽組織生長(zhǎng)的好壞。如果缺乏相應(yīng)的游離氨基酸，結(jié)締組織增生和膠原纖維合成減弱。成纖維細(xì)胞所產(chǎn)生的膠原是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)的主要成分，在皮膚中主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原。
黃景等[24]認(rèn)為，地梅子提取物可顯著提高骨折大鼠血清中鈣、磷水平，促進(jìn)細(xì)胞的增殖活動(dòng)。ChenXH等[25]通過(guò)病理組織學(xué)觀察證實(shí)，外用復(fù)方紫歸膏可以顯著的加速創(chuàng)傷愈合，作用機(jī)制可能與促進(jìn)毛細(xì)血管增殖，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)有關(guān)。戈勝等[26]研究表明，防腐生肌膏中血竭有促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移、增殖的作用。
膠原是皮膚創(chuàng)傷組織缺損主要填充組織，膠原的代謝調(diào)節(jié)受基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetallopro-teinase，MMPs)及金屬蛋白酶抑制劑調(diào)控。MMPs在皮膚創(chuàng)傷后的不同時(shí)間都可以看到表達(dá)的變化[27]。MMPs家族有MMP1～20等成員[28]，與創(chuàng)傷修復(fù)關(guān)系密切的主要有MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13等[29]。
在創(chuàng)傷愈合早期，MMPs可以降解ECM中的膠原片斷，同時(shí)產(chǎn)生趨化因子，進(jìn)而加速炎性細(xì)胞吞噬作用[30]。在創(chuàng)傷發(fā)生后，傷口周?chē)w移的角質(zhì)形成細(xì)胞持續(xù)分泌MMP-1，而增殖中的角質(zhì)形成細(xì)胞則不分泌[31]。MMP-2的表達(dá)主要受TGF-β1和巨噬細(xì)胞刺激蛋白的影響[32]，并且在創(chuàng)傷重塑期也會(huì)表達(dá)，說(shuō)明了其在創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中的重要作用[33]。HouQ等[34]研究表明，中藥外用可通過(guò)免疫抗炎的作用，從而改善血管生成，調(diào)節(jié)膠原構(gòu)成比例等方式對(duì)難愈性創(chuàng)面有非常好的愈合效果。
3.3抗炎鎮(zhèn)痛作用
獸醫(yī)臨床上常選擇當(dāng)歸、益母草、乳香、獨(dú)活、羌活、黨參、沒(méi)藥、三七、紅花等具有活血化瘀作用的中藥用于治療創(chuàng)傷。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，中藥抗炎鎮(zhèn)痛已經(jīng)從“整體-器官-細(xì)胞”水平研究發(fā)展到基因分子水平。
楊曉媛等[35]采用小鼠醋酸扭體法和小鼠熱板法等鎮(zhèn)痛的試驗(yàn)，探究由乳香、沒(méi)藥、細(xì)辛、血竭等組成的乳沒(méi)鎮(zhèn)痛膠囊的鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)乳沒(méi)鎮(zhèn)痛膠囊具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。KantV等[36-37]證實(shí)姜黃素具有的抗炎鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)下調(diào)TGF-α、MMP-9、MMP-10等蛋白的表達(dá)對(duì)糖尿病大鼠皮膚傷口愈合起到促進(jìn)作用。外用創(chuàng)傷膏促進(jìn)創(chuàng)面的滲出液與創(chuàng)面有關(guān)物質(zhì)反應(yīng)，在創(chuàng)面形成一層阻斷細(xì)菌所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入的保護(hù)屏障，起到隔離創(chuàng)面的作用，減少了外界環(huán)境對(duì)創(chuàng)面的污染。而滲出液有自動(dòng)引流、凈化創(chuàng)面功能，使創(chuàng)面不結(jié)痂，并及時(shí)將創(chuàng)面滲出物排出，從而阻止了細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖。
研究表明，創(chuàng)傷膏中大部分藥物都有抗炎抑菌和殺菌，減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)炎性滲出物吸收，加速傷口愈合的作用。
4展望
中藥外治皮膚創(chuàng)傷的研究已經(jīng)由宏觀深入到微觀，由大體水平、細(xì)胞水平進(jìn)入基因分子水平，取得了一些可喜的成果。中獸醫(yī)學(xué)者應(yīng)利用古人及現(xiàn)代創(chuàng)傷修復(fù)理論，進(jìn)一步通過(guò)現(xiàn)代臨床和實(shí)驗(yàn)研究手段，以及學(xué)科間的相互交叉，篩選、分離出其中療效確切的有效成分，進(jìn)而開(kāi)發(fā)應(yīng)用，具有重要的意義。創(chuàng)傷修復(fù)是一個(gè)十分復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，還需要大量的做研究工作，對(duì)中藥促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的機(jī)制進(jìn)行更加客觀、全面、深入地研究，為臨床應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)。
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