發(fā)布時間：2016-05-18所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 炎癥性腸病(innammatory bowe1 discases，IBD)的病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。因而缺乏特異性的治療藥物。其發(fā)病與免疫、遺傳、環(huán)境、微生物感染等因素均有密切的聯(lián)系。經(jīng)過多年的摸索和總結(jié)，IBD的治療藥物不斷增加，治療方法不斷提高，治療方案也逐步成形。
【摘要】 炎癥性腸病(innammatory bowe1 discases，IBD)的病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。因而缺乏特異性的治療藥物。其發(fā)病與免疫、遺傳、環(huán)境、微生物感染等因素均有密切的聯(lián)系。經(jīng)過多年的摸索和總結(jié)，IBD的治療藥物不斷增加，治療方法不斷提高，治療方案也逐步成形。
【關(guān)鍵詞】 炎癥性腸病,潰瘍性結(jié)腸炎,克羅恩病,刊發(fā)醫(yī)學(xué)論文
目前認(rèn)為，IBD發(fā)生與多因素有關(guān)，即在遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)上，由于各種環(huán)境因素相互作用，抗原刺激和體內(nèi)免疫系統(tǒng)激活引起的慢性炎。 炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一組慢性、反復(fù)發(fā)作性腸道非特異炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn，S diseas ，CD)，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是腸道的病因和(或)非病原微生物(如感染、飲食等)環(huán)境因素作用于具有遺傳易感人群使腸道免疫反應(yīng)亢進(jìn)引起黏膜損傷，并反復(fù)發(fā)生，最終導(dǎo)致腸道慢性炎癥改變。刊發(fā)醫(yī)學(xué)論文《現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)》雜志系國內(nèi)外公開發(fā)行的學(xué)術(shù)期刊，創(chuàng)刊于1975年，半月刊，國際大16開，每期200頁，是由中華人民共和國衛(wèi)生部主管的中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會系列雜志之一，是中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊、中國預(yù)防醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)類核心期刊、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會優(yōu)秀學(xué)術(shù)期刊，連續(xù)多年入編《中文核心期刊要目總覽》，被國內(nèi)主要期刊數(shù)據(jù)庫收錄。是目前我國預(yù)防醫(yī)學(xué)界辦刊較早且較具權(quán)威性的學(xué)術(shù)期刊。
1一般治療
及營養(yǎng)支持治療炎癥性腸病的治療需要患者注意休息、飲食及營養(yǎng)，CD患者一定要戒煙。處于活動期的病人應(yīng)充分的休息，嚴(yán)重者需禁食、或予以完全胃腸外營養(yǎng)，病情好轉(zhuǎn)之后給予富營養(yǎng)的少渣飲食，部分病人的發(fā)病與牛乳的過敏或者耐受差有關(guān)，所以需注意限制乳制品的攝入。重癥或者暴發(fā)型病人入院后及時的糾正水、電解質(zhì)平衡的紊亂，注意糾正貧血和低蛋白血癥，謹(jǐn)慎使用解痙藥，并給予心理干預(yù)。
IBD患者因攝入不足、腸道吸收障礙、能量消耗及丟失增加而導(dǎo)致營養(yǎng)不良。1932年，Crohn氏在其最初報(bào)道的所謂“區(qū)域性腸炎”時即已指出，肌肉消耗與體重下降等營養(yǎng)不良癥狀是該病的常見臨床表現(xiàn)之一。此后，營養(yǎng)問題即在IBD 的病因?qū)W與治療中受到重視。營養(yǎng)支持治療不僅可滿足機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的需要，糾正營養(yǎng)不良狀態(tài)，又可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，有助于病變恢復(fù)。營養(yǎng)治療方法有腸外營養(yǎng)(PN)與腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)，由于EN具有更多的優(yōu)點(diǎn)，且PN治療效果并不優(yōu)于EN，因此，PN僅適用于那些有EN禁忌證的患者。營養(yǎng)治療既可以作為其他治療的輔助治療。
2傳統(tǒng)藥物治療
2.1氨基水楊酸鹽制劑包括柳氮磺胺吡啶(SASP)和各種5-氨基水楊酸制劑(5-ASA)。SASP是治療IBD的基本藥物，其口服后約75% 到達(dá)結(jié)腸，被細(xì)菌分解為磺胺吡啶和5-ASA，后者起到主要抗炎作用。目前認(rèn)為該藥可能通過抑制環(huán)氧化物酶，阻斷前列腺素合成控制炎癥，也可能通過抑制脂質(zhì)氧化酶，減少花生四烯酸及白介素達(dá)到抗炎作用。柳氮磺胺吡啶和5-氨基水楊酸都是非選擇性細(xì)胞核因子-κB(NF-κB)抑制劑。已證實(shí)CD和UC患者結(jié)腸中均有NF-κB過度表達(dá)。NF-κB是一類具有多向活性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，參與多種細(xì)胞因子(IL-1β、IL-2、IL-12、TNF等)、細(xì)胞表面受體、轉(zhuǎn)錄因子及黏附分子(ICAM)的表達(dá)和調(diào)控，在炎癥及免疫反應(yīng)、細(xì)胞生長增殖、凋亡及感染等方面起重要作用。Guidi等研究發(fā)現(xiàn)，活動期IBD患者黏膜固有層單核細(xì)胞中可檢測到NF-kB增加，也證實(shí)了NF-κB 在IBD中調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子分泌。NF-kB信號系統(tǒng)功能：維持正常的腸上皮黏膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，又可介導(dǎo)病原特異性應(yīng)答，對黏膜屏障具有保護(hù)和損害雙重作用。SASP是輕、中型UC患者和糖皮質(zhì)激素治療緩解后的重癥患者的首選治療，不適于暴發(fā)型重癥患者，而在CD中僅適用于病變局限在結(jié)腸的輕、中度患者。目前臨床上常用其他5-ASA有艾迪沙(etiasa)控釋型，彼得斯安(pentasa)緩釋型，奧沙拉嗪(olsalazine)，美沙拉嗪(mesalamine)，巴柳氮(balsalazide)等。對于局限在直腸、乙狀結(jié)腸的病例可用5-ASA局部制劑，如栓劑、泡沫和液態(tài)灌腸劑，全身不良反應(yīng)輕微。
2.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素仍是治療UC和CD的常用藥物，主要用于中、重度活動性IBD以及對5-氨基水楊酸療效不佳的患者，尤其適用于氨基水楊酸類藥物治療無效或暴發(fā)型急性發(fā)作期患者，有關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、溶血性貧血等腸外并發(fā)癥者也常用激素治療。其作用機(jī)制為非特異性抗炎和調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。1955年Truelove首先應(yīng)用強(qiáng)的松龍治療UC取得良好效果。至今皮質(zhì)類固醇類仍為治療IBD的主要藥物，對控制病情發(fā)作和中重度及活動期患者特別有效。傳統(tǒng)的皮質(zhì)激素有強(qiáng)的松、地塞米松、甲強(qiáng)龍、潑尼松、氫化可的松，但該類藥物長期應(yīng)用易發(fā)生不良反應(yīng)。現(xiàn)在新合成可局部作用的糖皮質(zhì)激素(如布地奈德、倍氯美松雙丙酸)等，抗炎作用強(qiáng)，而全身副反應(yīng)少。對活動性CD療效明確，是目前控制病情最有效的藥物之一，但是只能用于誘導(dǎo)緩解，不能用于維持治療。同時對UC急性發(fā)作期有較好療效，主要用于中、重度潰瘍性結(jié)腸炎的診療及UC急性發(fā)作期、暴發(fā)型UC患者和SASP或5-ASA療效不佳的患者。糖皮質(zhì)激素有口服、靜脈滴注、灌腸3種給藥途徑。但目前研究提示該藥可以維持治療并不能預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。
2.3抗生素腸道細(xì)菌在CD發(fā)病機(jī)制中所起的作用一直受到重視，特別在有合并癥者(如膿腫、盲襻、梗阻)，合并細(xì)菌感染或腸道細(xì)菌過度生長會促進(jìn)病情發(fā)展。甲硝唑用于結(jié)腸CD，與SASP療效相同;對CD的小腸病變或肛周并發(fā)癥可能更為有效;但對UC治療療效評價不一，抗生素用于UC，僅作為術(shù)前或嚴(yán)重及中毒性結(jié)腸炎的治療，對較輕的UC或預(yù)防復(fù)發(fā)均無療效。目前臨床上也常用一些廣譜抗生素，諸如環(huán)丙沙星、甲氧芐氨嘧啶、頭孢氨芐等，作為輕、中度CD的癥狀療法之一。
2.4免疫抑制劑包括傳統(tǒng)的免疫抑制劑硫唑嘌呤(AzA)、巰嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)等，主要用于對糖皮質(zhì)激素治療效果不佳及激素依賴型患者，作為激素的輔助治療，可減少激素用量和不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道硫唑嘌呤治療UC的總有效率為58%～87%，該藥以緩解50%～80%UC患者的激素耐藥性，減少40%患者的大腸切除率。但這類藥物起效緩慢，不良反應(yīng)較大，包括胃腸道反應(yīng)、胰腺炎、粒細(xì)胞缺乏等，臨床應(yīng)用受到限制。現(xiàn)已有多種新型免疫抑制劑應(yīng)用于臨床，如環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸酯。環(huán)孢素A能抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，使T輔助細(xì)胞分泌的IL-2、IL-3、IL-4、IFN、TNF-α等細(xì)胞因子減少，降低糖皮質(zhì)激素治療無效的急性暴發(fā)型UC患者手術(shù)率。該藥起效較AZA 和6MP快，國外報(bào)道應(yīng)用劑量為4 mg/(kg·d),約60% ～80% 患者有效。但長期療效不佳，且易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如肝、腎毒性。環(huán)孢素A抑制一氧化氮合酶在人結(jié)腸上皮細(xì)胞和腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)及一氧化氮的產(chǎn)生，而后者可抑制白細(xì)胞的黏附，CsA長期療效欠佳可能與此有關(guān)。因此CsA只能作為長期使用免疫調(diào)節(jié)治療方案的一種短期輔助性藥物。他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506) 其抑制淋巴細(xì)胞活性的作用為CsA 的10～100倍，肝毒性較CsA小，但有神經(jīng)毒性和腎毒性。目前尚缺乏他克莫司治療IBD的臨床對照試驗(yàn)以及長期使用的安全性資料，該藥用于治療IBD的最佳血藥濃度尚有待確定，亦無證據(jù)支持他克莫司對IBD的療效優(yōu)于CsA。故目前應(yīng)謹(jǐn)慎使用他克莫司治療IBD，必須密切監(jiān)控其血藥濃度。霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF) 為霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)的衍生物，能抑制T、B細(xì)胞中嘌呤的經(jīng)典合成，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞的增殖。主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少及感染等。與AzA比較，其發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制、肝、腎毒性及癌變的危險(xiǎn)性較小。一項(xiàng)前瞻性非對照臨床試驗(yàn)表明對慢性活動性IBD患者給予MMF(2g/d)療程6個月，第4個月起加用強(qiáng)的松5mg/kg，不能誘導(dǎo)和維持病情緩解。目前認(rèn)為MMF可應(yīng)用于不能耐受AZA/6-MP治療或療效不佳的CD患者。
3生物免疫治療
隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的研究進(jìn)展，IBD的生物免疫治療顯示出良好療效。生物治療包括針對促炎癥細(xì)胞因子、免疫黏附分子、整合素單克隆抗體，重組蛋白質(zhì)以及反義寡核苷酸等。
3.1抗腫瘤壞死因子 -α(TNF-α )藥物有相關(guān)研究表明，腫瘤壞死因子(TNF-α)與IBD的發(fā)病有密切的關(guān)系。目前治療IBD的抗TNF制劑主要有下面幾種：英夫利昔單抗(infliximab，IFX)、依那西普(Etanercept)、阿達(dá)木單抗(adalimuma)和聚二醇化西他麗珠單抗(certolizumab)。目前僅抗TNF單克隆抗體Infliximab(英夫利昔)對UC的療效和安全性已獲得肯定。2003年并在美國批準(zhǔn)用于UC的治療。對于可能需要行手術(shù)治療的中至重度潰瘍性結(jié)腸炎患者來說，英夫利西可作為一種挽救療法可能使患者免受手術(shù)之苦。在一項(xiàng)有安慰劑對照的初步研究中Jamerot的研究顯示，71%的激素治療失敗患者經(jīng)英夫利西治療后在3個月內(nèi)免除了腸切除術(shù)，安慰劑對照組有33%的患者免除了手術(shù)(P=0.1017)。英夫利昔單抗治療CD的短期療效較好，也有研究表明，長期使用英夫利昔療效尚可，但仍有爭論。英夫利昔單抗效果不明顯或過敏時，可改adalimuma。
3.2抗炎癥細(xì)胞因子IL-10是典型的抗炎與免疫抑制性細(xì)胞因子，是拮抗Thl細(xì)胞因子的關(guān)鍵，對rhl也有直接作用，使IL-2及INF-α的產(chǎn)生降低。在細(xì)胞免疫中作為一種重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子，IL-10能抑制炎癥細(xì)胞的活化，對抗炎癥因子引起的損害。IL-10缺失可導(dǎo)致由Thl細(xì)胞介導(dǎo)的類似于CD 的自發(fā)性結(jié)腸炎。IL-10水平降低與CD 的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，而UC患者T淋巴細(xì)胞中IL-10 mRNA水平顯著性增高。
3.3黏附分子抑制劑黏附分子(adhesion molecule，AM)具有調(diào)節(jié)白細(xì)胞趨化、游走附壁等功能，參與腸黏膜抗原提呈和局部淋巴細(xì)胞的活化。IBD患者中大多數(shù)黏附分子表達(dá)上調(diào)，如整合素、細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion mdecule，ICAM)、黏膜歸巢細(xì)胞黏附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule，MAdCAM)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular celladhesion molecule，VCAM)等。選擇性細(xì)胞黏附分子抑制劑能阻斷活化的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞從血管內(nèi)向組織中移動，可減輕CD患者的腸黏膜炎癥反應(yīng)。臨床上針對AM的靶向治療主要有那他珠單抗(natalizumab)、alicaforsen、MLN202等。
4微生態(tài)制劑腸道菌群失調(diào)所致機(jī)會致病菌大量增殖是腸道炎癥的重要因素
隨著對IBD發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示，腸道菌群失調(diào)在IBD的發(fā)病上起著重要作用，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的措施對IBD患者有益。微生態(tài)制劑包括：益生菌、益生元和合生元三大類，能夠發(fā)揮生物拮抗，促進(jìn)腸上皮屏障功能和調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫的有益作用，日益成為治療IBD的新策略，顯示出良好的應(yīng)用前景。微生態(tài)制劑對IBD患者的癥狀緩解和防止復(fù)發(fā)均有一定療效。王君麗等人選擇60例經(jīng)過內(nèi)鏡及組織學(xué)確診為IBD的患者，隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，兩組均采用常規(guī)治療，給予營養(yǎng)支持，5-氨基水楊酸及腎上腺皮質(zhì)激素等治療，治療組在上述基礎(chǔ)上給予微生態(tài)調(diào)節(jié)劑培菲康。對照組患者與治療組患者在治療前后的IBD活動指數(shù)比較P0.05，差異具有顯著性，而對照組在治療后的6個月的治療結(jié)果，總有效率為20%，治療組患者在治療后的6個月的治療結(jié)果，總有效率為90%。結(jié)果顯示微生態(tài)制劑對IBD有較好的誘導(dǎo)緩解治療作用。美沙拉嗪聯(lián)合保拉迪酵母維持治療CD的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于單用美沙拉嗪，說明保拉迪酵母維持治療可有效地預(yù)防CD復(fù)發(fā)。
5干細(xì)胞移植骨髓或周圍血干細(xì)胞移植后的強(qiáng)化性
骨髓抑制或骨髓消融性化療用于治療多種自身免疫性疾病(系統(tǒng)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等)已有較多報(bào)道。1993年Drakos PE等首先報(bào)道CD合并血液系統(tǒng)疾病的患者干細(xì)胞移植后，可誘導(dǎo)CD緩解并且能夠長期維持緩解，隨后開始了干細(xì)胞移植治療CD的研究。移植的干細(xì)胞能夠促使炎癥性腸黏膜修復(fù)，代替腸黏膜受損傷的細(xì)胞成分，此外干細(xì)胞還能夠調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，對常規(guī)治療無效的急性重癥及反復(fù)復(fù)發(fā)CD有較好的療效。
6中醫(yī)藥治療
在臨床治療中，對IBD患者采用中醫(yī)辨證施治之法，以清熱解毒利濕、活血化瘀、斂創(chuàng)生肌為主，給予中藥口服、灌腸或中成藥靜脈點(diǎn)滴治療，如給予丹參、或丹參酮靜脈點(diǎn)滴、錫類散或小檗堿灌腸治療，可促進(jìn)病情緩解，延緩疾病復(fù)發(fā)。目前尚無證據(jù)表明中藥療效較皮質(zhì)激素效果好，但可以作為IBD患者的輔助治療。7結(jié)論及展望隨著對IBD發(fā)病機(jī)制的不斷研究， 在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，針對細(xì)胞因子的生物治療，遺傳基因治療，生物制劑的不斷研制和干細(xì)胞移植的開展，使炎癥性腸病穩(wěn)定或治愈成為可能。
