發布時間：2020-03-03所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要】基于微機電技術制作的微陣列電極電刺激器廣泛應用于康復領域。陣列電極電刺激器作為一種治療神經損傷的工具，在刺激選擇性和控制能力方面都具有優良的性能。視覺假體作為微陣列電極電刺激器中的一種主要應用于眼部疾病的治療。它是通過對生物組織施加
摘要】基于微機電技術制作的微陣列電極電刺激器廣泛應用于康復領域。陣列電極電刺激器作為一種治療神經損傷的工具，在刺激選擇性和控制能力方面都具有優良的性能。視覺假體作為微陣列電極電刺激器中的一種主要應用于眼部疾病的治療。它是通過對生物組織施加電刺激引起組織興奮來產生光幻視。視覺假體主要分為視網膜假體和視皮層假體。該文介紹了這兩種假體的研究現狀，主要對其研究成果進行了總結并展望了微陣列電極未來發展面臨的挑戰。
【關鍵詞】微陣列電極;視覺假體;電刺激;神經損傷
0、弓I言
快速修復受損傷的神經，恢復肢體的運動和感覺功能，以避免時間過長而發生肌肉萎縮等已經成為了國內外學者研究的重點[1]。1855年Ducherme首次將電流刺激應用于神經疾病的治療中，并取得了不錯的成效[2]。近年來，通過許多研究學者的不斷努力，刺激器慢慢由傳統的單通道電極逐漸發展為現在的多通道陣列電極[3]。患者可以通過控制陣列電極電刺激器來激活相關的損傷神經達到治療的目的。它被證明是一種有效的刺激治療方法[4]。
視網膜色素變性、老年黃斑變性等神經損傷疾病都是導致視覺障礙的主要因素。據調查得知，中國的視覺障礙患者大約占全世界視力殘疾者的1/5[5]。傳統的治療方法周期長、效率低而且成本高，不利于患者的康復。隨著微機電技術的發展，由微陣列電極組成的視覺假體裝置的出現為患者帶來了復明的希望。陣列電極可以有效地增強電刺激的選擇性能，不同觸點輸出的刺激脈沖產生的電場可以相互作用，以增強目標區域刺激強度，提高治療效果[6]。
期刊推薦：《生物醫學工程研究》JournalofBiomedicalEngineeringResearch(季刊)曾用刊名：山東生物醫學工程，1982年創刊，是學術性期刊。主要刊登人口器官、生物材料、生物力學、生物效應、生物電阻抗、生物信息與控制、生物醫學測量、心臟起博與電生理、醫學超聲、血液凈化、中醫藥工程、人工智能、醫學圖像與成像、介入醫學工程技術、康復工程、組織工程、生物芯片、傳感器等領域的文章。該刊面向廣大醫生、生物醫學工程工作者等。
微陣列電極電刺激器多用于植入體內治療神經損傷疾病。最具代表性的就是視覺假體的應用。微電極陣列連接著視覺假體和神經組織，假體的安全性和有效性與其密不可分[7]。視覺假體按植入的部位主要分為視網膜假體和視皮層假體。視網膜假體又分為視網膜上假體、視網膜下假體和脈絡膜上腔假體。本文對這幾種視覺假體的工作原理進行了講解，然后敘述了假體的研究現狀，對幾種假體的優缺點進行了對比、分析。最后展望了微陣列電極電刺激器在未來研究中面臨的挑戰。
1視網膜視覺假體
眼睛是人們獲得外部信息的重要器官，但現如今眼疾卻成為了困擾人們的重大疾病之一。傳統的藥物治療僅能緩解病情而不能完成視覺的修復，細胞移植的治療方案有可能會與自身產生免疫排斥反應。視覺假體的出現很好地避免了這些問題。視網膜假體的基本模塊如圖1所示。
1.1視網膜上假體
視網膜上假體植入視網膜和玻璃體之間。其工作原理是首先通過外部裝置獲得光學信息，再由圖像處理模塊進行信號的轉換，通過編碼器編碼成電脈沖序列無線傳送到體內的解碼器上進行數據和能量的恢復，最后作用于刺激控制模塊，使之產生相應的刺激信號。信號通過微導線傳遞到電極陣列直接刺激與之相鄰的神經細胞。
Humayun及其小組成員聯合SecondSight公司研發了第一個視網膜前假體Argus1[8_9]。臨床試驗結果表明受試者可以實時看到由陣列電極激活而引起的光斑，受試者不但對空間位置有一定的辨別能力而且還可以完成一些定向運動。
研究發現，許多因素都會影響假體的空間分辨率，刺激電極數目、幾何形狀、電刺激波形和參數等都與其密切相關[1°_13]。Ojilas將刺激電極觸點的形狀設計為圓錐形，提高了假體的空間分辨率。黃新等[14]研究了電刺激波形和刺激參數對視網膜上假體的影響，為后續的優化研究提供了理論基礎。C-sight團隊使用微機電技術(MEMS)設計了一種64通道的雙層柔性電極，增大了電極的密度，為精準而有效的刺激提供了保證。測試結果表明，雙層的設計并沒有影響假體的力學性能和阻抗特性。
1.2視網膜下假體
視網膜下假體植入的部位是視網膜外層和視網膜色素上皮層之間，主要是對雙極細胞施加電脈沖刺激[15]。假體的刺激系統主要由光電二極管和電極組成，光電二極管接收來自外界的光并將其轉換成電流直接刺激雙極細胞產生光幻視。假體的原理是由刺激器代替視網膜的感光細胞。Chow團隊[16]提出其工作原理類似于太陽能電池，是將光能直接轉換為電能，不需要外部設備提供能量。Mokwa等[17]設計制作了名為EPI-RET-3的假體。假體完全置于眼內的人造晶狀體中，由遠程設備無線傳送信息，能量和數據由電感耦合器提供。刺激觸點設計為3D的凸起形狀，保證了與神經節細胞的良好接觸。選取金作為電極的材料，在刺激位點外層電鍍了一層氧化銥薄膜，以擴大電極觸點的表面積達到降低阻抗的效果。
1.3脈絡膜上腔假體
上述兩種假體的植入不可避免地會對視網膜造成損傷。11#1^等[18]將假體放置在脈絡膜上腔。它是利用跨膜的刺激方式來間接刺激視網膜引發神經興奮。刺激器需要外界電源來提供所需的能量，能量會與處理后的信息一起被傳輸至體內的解碼器中進行數據恢復，然后作用于刺激控制器產生刺激電流刺激周圍神經組織。
馮剛設計了兩種微電極陣列[19]。一種是采用傳統工藝制作的30通道微電極陣列，微電極由底層絕緣層和頂層導電層組成，以金屬鈾作為導電層，而絕緣層選取的是光敏型的聚酰亞胺。另一種是利用新工藝制作的121通道微電極陣列。電極采用單層布線，增加幾倍的刺激位點，提高了假體的分辨率。二者在材料的選取上并沒有區別，但后者的優勢是在絕緣層和導電層之間加入了Ti層使他們之間的粘附能力更牢固。
Zhou等[2°]設計了一款基于聚酰亞胺的七通道金微陣列電極電刺激器。設計的假體系統包括用于刺激視網膜的內部單元和用于刺激控制的外部單元。外部單元具有刺激波形參數選擇的功能，假體內部單元配有可充電電池，除了數據/電源接收芯片外，其它芯片由可充電電池供電。因此，一旦刺激參數傳遞到參數存儲器中，在電刺激測試期間就可以移除外部單元，沒有了外部設備的限制，使用更加方便。
三種假體的比較如表1所示。這三者的共同之處在于假體中的信息都是通過微陣列電極傳遞到神經組織，最后作用于視覺中心以產生光幻視。不同之處是視網膜上假體解決的是視覺信息傳遞受阻的問題，而視網膜下假體是代替感受器細胞接收外界的光信息并將所得信息以生物信號的形式向下傳遞。脈絡膜上腔假體的手術過程簡單，但是因為與視網膜相隔了一定的距離，導致假體的分辨率不尚〇
2視皮層視覺假體
雖然在視網膜假體的研究上取得了不錯的成效，但是對于視網膜神經元已經損傷的視神經疾病，視網膜假體也發揮不了作用。視皮層假體的刺激電極直接與視皮層表面緊密接觸或者是植入視皮層內部刺激視皮層神經元。其工作原理與視網膜假體相似，也是通過體外裝置將獲得的圖像信息變換為刺激信號，通過數據傳輸通道作用于微陣列電極進行刺激。視皮層假體的作用過程不會被視覺通路的狀態影響，所以對于視網膜內層的病變也可以產生作用。
Brindley等是視皮層假體研究的先行者，他們將由80個刺激觸點組成的陣列電極植入視覺障礙患者的視皮層表面[21]。在電極上施加電刺激，被試者可以感受到斷斷續續的光感。視皮層表面的陣列電極工作需要的刺激電流較大，容易帶來疼痛嚴重還會伴有癲癇的癥狀。針對這一問題亨廷頓醫學研究所將電極插入視皮層內進行刺激[22]。這種方法需要的電極面積小、刺激電流低，可以減輕患者的疼痛感。由動物實驗證明，通過這種方法幫助患者恢復有限視力是可行的。
重慶大學的劉艷靈[23]對視皮層神經刺激系統進行了研究和設計。采用電流定向技術對神經組織施加電刺激，可以使施加到陣列電極上的電流局部化避免誤刺激，提高了刺激的準確度[24]。電刺激裝置由硬件電路和上位機軟件系統構成。上位機設置好刺激波形的相關參數，通過數據傳輸通道將參數指令傳送到微處理器中，微處理器分析提取參數，傳送到脈沖產生電路產生相應的刺激信號，作用于陣列電極對神經組織施加刺激。這一研究為提高視皮層假體的分辨率開辟了一個新的思路。系統的工作流程如圖2所示。
3微陣列電極電刺激器的應用
基于MEMS工藝的微陣列電極在致盲疾病中的應用常見報道。Humayun等[25_27]在ArgusI的基礎上研發了分辨率更高的ArgusII視網膜前假體。電極觸點數目達到60個之多，空間分辨率提高了許多。IntelligentMedicalImplants組研發的49個銷電極觸點的假體裝置，應用此裝置的患者可以執行定位任務，識別簡單的光圖案[28]。法國科學家Djourno和Eyries通過電刺激耳聾患者的聽覺神經達到了治療的預期效果[28]。以平面電極為基礎，德國Stieglitz團隊[3°]制作了一款可植入大鼠視神經中樞的雙面柔性微電極。微陣列電極電刺激器在一些常見的疾病中也應用廣泛。曹張玉等[31]針對厭食患者設計了一套刺激系統。電極結構的設計不僅對神經束的包裹效果好，而且還可以確保刺激觸點與神經細胞的緊密接觸，這對生物電刺激效果和信號傳輸的效率都是有益的。除此之外，楊麗麗等[32]制造的微電極陣列可以實時檢測大腦中的多巴胺含量和電生理狀態。
4總結與展望
與眼部植入手術的視網膜假體相比，腦部植入手術的視皮層假體死亡率和發病率較高，而且在皮層上精確定位陣列電極比較困難。在設計時，還需要考慮到個體差異的影響。但是它的植入過程簡單，可以應用于視網膜變性的視覺障礙，這是視網膜假體無法做到的。對現有的研究來說，視覺假體面臨的最大問題是要解決假體和大腦有效的信息傳遞。
陣列電極電刺激作為一種多功能的電刺激技術，其最大的優勢是可以動態地改變電刺激的區域和強度。為醫生和相關科研人員簡單快速地尋找最佳的電極刺激位點和刺激強度提供了一條便捷的通道。與傳統的貼片電極相比，陣列電極擁有豐富的刺激位點，提高了刺激的選擇性能。傳統電刺激器和陣列電刺激器的比較如表2所示。
微陣列電極刺激器的刺激精度高、體積小、功耗低，但是對電極的材料和性能方面的要求高。理想的微陣列電極應該具備良好的兼容性、柔韌性、有效性和安全性等特性，但現有的系統很難全部兼顧。如今陣列電極的發展越來越集成化和微型化。但是，縮小電極的同時也減小了電極與生物體的接觸面積而造成電極阻抗的增加、電容降低等性能問題，這些都影響到了電極的安全刺激效率。目前對微陣列電極和表面陣列電極的研究雖然取得了一定的進展，但是還面臨如下的一些挑戰：
(1)電極的電化學穩定性、導通率和刺激觸點密度都影響假體在體內的穩定性和有效性，所以尋求一種對人體無害，性能穩定且有較強電荷注入能力的材料是今后研究工作的重點。
(2)在保證電極的穩定性和刺激效率的前提下，電極的高阻抗和在體內長期存在的問題仍有待解決。
(3)電刺激的波形、波寬、幅值、頻率等都會影響刺激效率，雖然進行了大量的實驗去尋求最優的刺激效果，但關鍵的工藝和合適的參數仍然需要深入探究。
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