發布時間：2021-03-03所屬分類：醫學論文瀏覽：1次
摘 要： 【摘要】目的探討不同內膜準備方案對整倍體單胚胎解凍移植妊娠結局的影響。方法選取2015-11至2019-07行胚胎植入前遺傳學非整倍體篩查(PGT-A)后行解凍移植的436例患者為研究對象。根據內膜準備方法不同分為兩組:人工周期(HRT)組及自然周期(NC)組，比較兩組患
【摘要】目的探討不同內膜準備方案對整倍體單胚胎解凍移植妊娠結局的影響。方法選取2015-11至2019-07行胚胎植入前遺傳學非整倍體篩查(PGT-A)后行解凍移植的436例患者為研究對象。根據內膜準備方法不同分為兩組:人工周期(HRT)組及自然周期(NC)組，比較兩組患者的一般資料及妊娠結局。結果兩組年齡、子宮內膜厚度及PGT-A適應證分布比較，差異無統計學意義。兩組間的HCG陽性率、臨床妊娠率、流產率、活產率比較差異無統計學意義。結論整倍體單胚胎解凍移植，人工周期和自然周期內膜準備方案并不影響妊娠結局。
【關鍵詞】胚胎植入前遺傳學篩查;內膜準備;凍融胚胎移植
近年來，胚胎植入前遺傳學非整倍體篩查技術(preimplantationgenetictestingforaneuploidy，PGTA)在輔助生殖領域獲得了越來越多的臨床應用和關注[1，2]，PGT-A是在胚胎移植之前，對早期胚胎染色體結構和數目進行檢測，選擇整倍體胚胎植入宮腔，理論上可以避免因胚胎非整倍體而導致的流產及種植失敗，從而改善妊娠結局[3]。目前PGT-A的主要適應證有反復種植失敗、復發性流產、高齡及染色體異常[4]。
PGT-A早期采用極體活檢或者卵裂球活檢，再培養至囊胚行鮮胚移植，但極體及卵裂球活檢準確性不高，逐漸被淘汰。隨著玻璃化冷凍技術的發展，胚胎復蘇率及胚胎發育潛能有了大幅提高，囊胚活檢+全胚冷凍+凍融胚胎移植已然成為PGT-A技術的主流。凍融胚胎移植常用的內膜準備方案有人工周期和自然周期[5]。兩種內膜準備方案的優劣勢尚存明顯爭議，最新的一篇Meta分析認為，目前尚無證據表明哪一種內膜準備方案更有優勢，幾種常用的內膜準備方案在妊娠結局方面效價相仿[6]。但對于整倍體單胚胎解凍移植周期，不同內膜方案對PGT-A妊娠結局的影響研究較少。本研究采用回顧性分析法對2015-11至2019-07在聯勤保障部隊第九二四醫院生殖中心行PGT-A檢測后行解凍移植的436例患者為研究對象，比較在人工周期及自然周期兩種內膜準備方案下的臨床結局及臨床指標。
1對象與方法
1.1對象
436例患者根據內膜準備方案分為HRT組(283例)和NC組(153例)。移植胚胎均為整倍體胚胎，且均為單胚胎移植，比較兩組基本資料和妊娠結局。排除標準:子宮病理因素如宮腔粘連、子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤剔除術后等;盆腔子宮內膜異位癥、卵巢巧克力囊腫或子宮腺肌癥等。
1.2促排卵及胚胎活檢根據基礎內分泌及基礎竇卵泡數確定促排卵方案，當優勢卵泡直徑≥17mm且卵泡數≥3個時，肌注人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，HCG)，34～36h在B超引導下穿刺取卵。取卵后4～5h進行顯微受精，待胚胎發育至5～6d時行胚胎滋養細胞活檢。根據Gardner評分[7]，對3期以上的囊胚進行滋養層細胞活檢，將活檢的細胞進行PCR擴增后利用二代測序技術對23對染色體進行篩查，活檢后的胚胎行常規玻璃化冷凍，單胚胎冷凍保存，待結果回報后，選擇染色體正常胚胎進行單胚胎解凍移植。
1.3內膜準備方法
1.3.1HRT周期于月經第3天開始服用戊酸雌二醇(DelpharmLilleSAS)2mg，2次/d，每隔3～5d行B超檢查內膜，適當調整戊酸雌二醇劑量，最大劑量為4mg，3次/d;當內膜≥8mm，予黃體酮注射液(浙江仙琚)60mg，1次/d，黃體酮膠囊(浙江仙琚)100mg，2次/d，5d后移植經PGT-A檢測正常的囊胚，并繼續黃體支持至10周左右。如6.5mm<內膜≤8mm，戊酸雌二醇已達最大劑量，簽署告知后行黃體酮轉化。
1.3.2NC周期對于月經規律的患者，月經第9天開始B超監測卵泡大小及內膜厚度。卵泡發育≥14mm時，監測LH、E2、P水平，排卵當天開始黃體酮注射液60mg，1次/d，5d后移植經PGT-A檢測正常的囊胚，并繼續黃體支持至10周左右。
1.4觀察指標基礎指標:年齡、不孕年限、子宮內膜厚度及PGT-A適應證分布。妊娠結局指標:HCG陽性率、臨床妊娠率(clinicalpregnancyrate，CPR)、流產率、活產率。移植后14d行HCG檢測，移植后28d陰道B超可見孕囊和原始心管搏動為臨床妊娠。HCG陽性率(%)=HCG陽性數/移植周期數×100%;臨床妊娠率(%)=臨床妊娠例數/移植周期數×100%;自然流產率(%)=自然流產例數/臨床妊娠例數×100%;活產率(%)=活產例數/移植周期數×100%。
1.5統計學處理采用SPSS25.0軟件進行統計學分析，計量資料采用x珋±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。
2結果
2.1HRT組及NC組患者基本資料比較兩組女方年齡、男方年齡、內膜厚度比較，差異無統計學意義。NC組不孕年限顯著長于HRT組(P=0.012，表1)。
2.2HRT組及NC組PGT-A適應證分布兩組PGT-A適應證分布無統計學差異(χ2=2.697，P=0.438)，具有可比性，見表2。
2.3HRT組及NC組妊娠結局比較兩組HCG陽性率、臨床妊娠率、早期流產率、活產率差異無統計學意義，見表3。
3討論
隨著玻璃化冷凍技術的成熟及選擇性單胚胎移植策略盛行，冷凍胚胎移植隨之增加[8]。凍融胚胎移植在預防卵巢過度刺激，解決超促排卵周期高雌激素及高孕激素導致的子宮內膜與胚胎發育不同步，以及在PGT-A應用方面都顯示出其特有的優勢。PGT-A可以進一步優選胚胎，因此凍融整倍體單胚胎移植周期子宮內膜準備顯得尤為重要。
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凍融胚胎移植內膜準備方案主要有HRT和NC周期方案[9]，每個方案各有優缺點，HRT方案內膜發育均由外源性雌激素和孕激素調控，多用于排卵障礙、卵巢功能減退者及內膜薄的患者，可以靈活安排就診計劃，復診次數少。但是外源性的雌激素可能影響子宮內膜容受性，改變患者種植窗從而導致著床失敗[10]。NC周期方案子宮內膜發育均由自身內源性激素調控，符合生理狀態，患者用藥少，但患者自身必須有規律排卵且須頻繁行B超監測，不能靈活安排就診時間，容易出現因無優勢卵泡生長、卵泡黃素化、內膜薄而取消周期，對于排卵障礙者不適用[11]。既往關于解凍移植子宮內膜準備方案的Meta分析顯示，目前尚無證據表明哪一種內膜準備方案更適用于臨床[12]。
本研究所納入的436例整倍體單胚胎凍融移植周期，均為基于二代測序技術檢測結果正常的胚胎，排除兩組胚胎染色體因素對妊娠結局的影響，同時本研究也排除了影響子宮內膜容受性的常見病理因素(見前文排除標準)。
本研究結果顯示，HRT周期與NC周期整倍體單胚胎移植患者的HCG陽性率、臨床妊娠率、流產率、活產率差異均無統計學意義，說明這兩種內膜準備方案均能獲得理想的妊娠結局。2016年一項納入236個周期的RCT研究結果表明，在冷凍解凍整倍體單胚胎移植的情況下，NC周期和HRT周期在臨床結果、成本效益和患者依從性方面是同等有效的，本研究與其臨床結果一致[13]。而另一項納入113個周期的回顧性分析認為，在凍融整倍體單胚胎移植周期中，NC方案較HRT方案著床率和活產率高，這可能與樣本量及人群選擇不同有關[14]。本研究還與Groenewoud等[15]關于解凍移植方案的RCT研究結果一致，其認為NC與HRT周期在活產率、臨床妊娠率和繼續妊娠率沒有顯著性差異，但這篇RCT報道的總體成功率低、流產率高。2016年一篇納入33項研究的Meta分析顯示，NC周期較HRT周期臨床妊娠率升高，而活產率兩組相當，最終認為兩種內膜準備方案沒有一致的優劣[16]。2012年一篇回顧性分析顯示，HRT周期流產率高于NC周期，可能與激素替代治療組多囊卵巢綜合征患者比例較高有關[17]。本研究顯示HRT周期與NC周期流產率相當，可能是我中心HRT周期與NC周期人群比例相當，同時PGT-A技術本身有利于降低因胚胎異常導致的流產風險。
綜上所述，人工周期和自然周期內膜準備方案在妊娠結局方面是相當的，因此對于整倍體單胚胎凍融移植周期，子宮內膜制備方案的選擇應根據患者的月經和排卵特點，或根據患者的時間安排進行靈活制定。然而，這些比較多數為回顧性研究，存在選擇和發表偏倚，需要進一步的大樣本RCT研究予以驗證。——論文作者：李為玉，蔣元華，周欣，毛文琪，段金良，曾瓊芳
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