發(fā)布時(shí)間：2020-08-05所屬分類(lèi)：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要:傳統(tǒng)的治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是指通過(guò)將血藥濃度維持在目標(biāo)治療范圍內(nèi)來(lái)個(gè)體化藥物劑量，再使用后驗(yàn)方法向臨床醫(yī)生推薦個(gè)體化劑量。藥物基因組學(xué)(Pharmacogenetics，PGx)最近成為一種改進(jìn)劑量選擇的輔助工具，能夠通過(guò)遺傳標(biāo)
摘要:傳統(tǒng)的治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)是指通過(guò)將血藥濃度維持在目標(biāo)治療范圍內(nèi)來(lái)個(gè)體化藥物劑量，再使用后驗(yàn)方法向臨床醫(yī)生推薦個(gè)體化劑量。藥物基因組學(xué)(Pharmacogenetics，PGx)最近成為一種改進(jìn)劑量選擇的輔助工具，能夠通過(guò)遺傳標(biāo)志物(編碼代謝酶或膜藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因)預(yù)估首次給藥劑量。然而將PGx生物標(biāo)志物常規(guī)應(yīng)用于TDM中還缺乏足夠的臨床證據(jù)。因此本文將針對(duì)應(yīng)用PGx指導(dǎo)TDM的臨床證據(jù)進(jìn)行綜述，以闡明藥物基因組學(xué)輔助TDM的優(yōu)勢(shì)及PGx生物標(biāo)志物的臨床潛力。
關(guān)鍵詞 藥物基因組學(xué)、治療藥物監(jiān)測(cè)、遺傳生物標(biāo)志物、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)
1 引言
在藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，由于臨床試驗(yàn)納入人群的局限性，所獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并不適用于所有人群，特別是肝腎功能障礙患者等特殊人群，因此在臨床實(shí)際應(yīng)用中，尤其是對(duì)于治療窗窄的藥物，個(gè)體化用藥十分重要，需要對(duì)其進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)。TDM是指通過(guò)高靈敏性的現(xiàn)代分析技術(shù)對(duì)生物樣本中藥物及相關(guān)活性代謝物的濃度進(jìn)行定量分析，結(jié)合臨床指標(biāo)確定藥物有效治療濃度范圍，以確保藥物劑量適當(dāng)，避免藥物毒副反應(yīng)，提高藥物療效。傳統(tǒng)的TDM通過(guò)測(cè)量血藥物濃度來(lái)調(diào)整劑量，使其維持在治療范圍內(nèi)來(lái)達(dá)到個(gè)體化用藥，但傳統(tǒng)的TDM往往無(wú)法解決因藥物靶點(diǎn)或藥物處置變異引起的藥效學(xué)變化。我國(guó)衛(wèi)計(jì)委于2015年制定了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》和《腫瘤個(gè)體化治療檢測(cè)技術(shù)指南(試行)》[1]。藥物基因組學(xué)定義為利用特定病人的整個(gè)基因組的信息來(lái)研究藥物反應(yīng)的可變性。在TDM的應(yīng)用中，PGx結(jié)合了藥理學(xué)和基因組的研究，可根據(jù)個(gè)人基因構(gòu)成提供合適的藥物劑量，以達(dá)到最佳的臨床反應(yīng)，更重要的是，PGx引導(dǎo)下的TDM能預(yù)估第一次給藥劑量，有效降低了臨床用藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)。目前，PGx大多基于生物標(biāo)志物的識(shí)別，包括藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics，PK)和藥效學(xué)(Pharmacodynamics，PD)中涉及的蛋白。PGx分析指標(biāo)主要是單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，樣本通常為血液、唾液或頭發(fā)，且具有良好的成本-效益比。然而將PGx常規(guī)應(yīng)用于TDM中還缺乏足夠的臨床證據(jù)。因此本文將針對(duì)應(yīng)用PGx指導(dǎo)TDM的最新臨床證據(jù)進(jìn)行綜述，以闡明藥物基因組學(xué)輔助TDM的優(yōu)勢(shì)及PGx生物標(biāo)志物的臨床潛力。
2 PGx從PK和PD角度指導(dǎo)TDM
華法林
2005年1月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了第一個(gè)藥物基因組學(xué)測(cè)試，即AmpliChip CYP450測(cè)試[2]。細(xì)胞色素P450(CYP450)是最常見(jiàn)的代謝酶系，對(duì)個(gè)體間藥物反應(yīng)差異的影響最大。目前，在人類(lèi)基因組中有57組公認(rèn)的活性CYP基因，其中CYP酶家族1–3具有多態(tài)性，70–80%臨床使用藥物的I相代謝依賴(lài)于CYP酶家族1–3，其中約40–45%藥物的代謝由CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6介導(dǎo)。CYP基因中的突變可降低或增加酶活性，從而導(dǎo)致四種主要表型：缺乏功能酶的弱代謝者(PMs);中間代謝者(IMs);具有兩個(gè)正常等位基因的快代謝者(EM);攜帶兩個(gè)以上的功能基因的超快速代謝者(UMs)。
相關(guān)期刊推薦：《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志，于2001年經(jīng)國(guó)家新聞出版總署批準(zhǔn)正式創(chuàng)刊，本刊在國(guó)內(nèi)外有廣泛的覆蓋面，題材新穎，信息量大、時(shí)效性強(qiáng)的特點(diǎn)，其中主要欄目有：臨床藥師、醫(yī)院藥學(xué)、經(jīng)驗(yàn)交流等。
應(yīng)用PGx指導(dǎo)TDM則可更好地解決初始劑量個(gè)體化的問(wèn)題。已經(jīng)明確的是，代謝酶基因編碼中的多態(tài)性，尤其是CYP2C9，會(huì)影響華法林的劑量需求，因此，在確定個(gè)性化的華法林初始劑量時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮基因分型策略。體外和體內(nèi)研究表明，CYP2C9介導(dǎo)華法林在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，CYP2C9* 2和CYP2C9* 3這兩個(gè)等位基因編碼代謝華法林的缺陷酶，與服用華法林后出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。另一個(gè)藥物基因組學(xué)研究的重點(diǎn)是維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞基1(VKORC1)基因，研究表明VKORC1 * 2單倍型攜帶者所需的華法林劑量比其他患者低得多，并且凝血酶原時(shí)間的變異系數(shù)更高(國(guó)際歸一化比率)。
迄今為止，使用預(yù)測(cè)因子CYP2C9、VKORC1、年齡、性別和藥物相互作用對(duì)華法林治療人群進(jìn)行的多元回歸模型研究，解釋了華法林劑量差異的59%，表明在藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)下使用華法林能夠改善臨床結(jié)果，這些臨床研究證明了應(yīng)用PGx指導(dǎo)TDM有助于預(yù)測(cè)起始和維持劑量。
3 PGx指導(dǎo)下TDM的實(shí)施
盡管藥物基因?qū)W研究取得了重大進(jìn)展，但由于藥物反應(yīng)本身的復(fù)雜性，目前只有少數(shù)藥物在進(jìn)行處方前需要進(jìn)行藥物基因組學(xué)檢測(cè)。根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)，已證明PGx生物標(biāo)志物可用于改善藥物功效和/或避免毒性的代表性藥物主要集中在免疫抑制劑、抗癌藥、抗凝藥、抗病毒藥等(表1)。毫無(wú)疑問(wèn)，PGx生物標(biāo)記物可以在識(shí)別反應(yīng)者和非反應(yīng)者，避免毒性和調(diào)整藥物劑量以優(yōu)化其療效和安全性方面發(fā)揮重要作用，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中還存在許多障礙。首先，使用藥物基因組學(xué)輔助TDM必須克服醫(yī)學(xué)知識(shí)、政策環(huán)境、經(jīng)濟(jì)收入等障礙，以使信息有效地傳達(dá)給醫(yī)療人員和患者。其次，必須考慮與使用可用的替代生物標(biāo)志物(例華法林的INR)相比是否能帶來(lái)更高的收益。在這種復(fù)雜的情況下，進(jìn)行個(gè)性化給藥方案制定時(shí)，最大化藥物療效并提高藥物安全性時(shí)，藥物基因組學(xué)測(cè)試結(jié)合對(duì)藥物和/或代謝物濃度監(jiān)測(cè)是較好的策略。
a針對(duì)亞洲人群進(jìn)行的研究
b遺傳生物標(biāo)記物不在FDA批準(zhǔn)的藥物標(biāo)簽列表中
c不常用
4 總結(jié)
隨著我們進(jìn)入個(gè)性化藥物治療的時(shí)代，我們不僅能夠確定要針對(duì)特定患者給藥的最佳藥物，而且還能確定從治療開(kāi)始就最有效、最安全的劑量。與傳統(tǒng)的TDM相比，傳統(tǒng)的TDM只能在患者服用藥物后進(jìn)行，而藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的TDM在治療開(kāi)始前就可進(jìn)行針對(duì)性的TDM。PGx指導(dǎo)下的TDM具有的優(yōu)勢(shì)包括：(1)不需要基于達(dá)到穩(wěn)態(tài)或患者依從性良好的假設(shè);(2)測(cè)試方法侵入性較低(唾液、發(fā)根或頰拭子樣本);(3)可以為多種藥物(如多種由CYP2D6、CYP2C 19等酶代謝的藥物)提供預(yù)測(cè)價(jià)值，而不是單一藥物;(4)藥物基因組學(xué)提供了較為恒定的信息，不受疾病狀態(tài)影響，可用于初始劑量分層和鑒定無(wú)反應(yīng)患者;(5)除了針對(duì)患者的治療范圍內(nèi)的藥物濃度外，藥劑師還可能根據(jù)患者的基因型為每種藥物提出劑量建議。但是，由于我們現(xiàn)有技術(shù)的局限性，在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，僅在少數(shù)教學(xué)醫(yī)院和專(zhuān)業(yè)教學(xué)中心中對(duì)少數(shù)藥物進(jìn)行藥物基因組學(xué)測(cè)試。隨著更多的針對(duì)PGx指導(dǎo)TDM的前瞻性研究的進(jìn)行，確定其在優(yōu)化治療、降低毒副作用的效果，評(píng)價(jià)其應(yīng)用于TDM時(shí)的成本-效益比，更多的候選藥物將使用PGx生物標(biāo)志物進(jìn)行TDM。——論文作者：張耀文
