發布時間：2015-08-27所屬分類：醫學職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 在當前應該如何去加強老年人的血壓預防呢?到了老年就會產生各種老年疾病，應該怎樣去加強對病理的管理應用呢?同時又該怎么去處理醫學問題呢?本文主要從老年高血壓的主要病理生理特點和老年高血壓降壓治療的特殊性現代降壓治療的基本理念以及血管緊張素受體拮
在當前應該如何去加強老年人的血壓預防呢?到了老年就會產生各種老年疾病，應該怎樣去加強對病理的管理應用呢?同時又該怎么去處理醫學問題呢?本文主要從老年高血壓的主要病理生理特點和老年高血壓降壓治療的特殊性現代降壓治療的基本理念以及血管緊張素受體拮抗劑等方面做了詳細的介紹。本文選自：《中華高血壓雜志》,《中華高血壓雜志》1993年創刊，是由衛生部主管，中華預防醫學會、福建醫科大學主辦，福建醫科大學附屬第一醫院承辦的學術期刊，是國內目前唯一的高血壓及相關疾病診療、防治、科研的醫學專業期刊。國內刊號：CN ：11-5540/R，國際刊號：ISSN：1673-7245，郵發代號：34-54。曾用名：中國高血壓雜志;高血壓雜志。
摘要：目前研究認為噻嗪類利尿劑相關的糖脂代謝紊亂與用藥后導致的低血鉀相關,而ARB可抑制醛固酮分泌,減少尿鉀排出,從而部分抵消噻嗪類利尿劑引起的血鉀下降。在一項比較不同聯合方案新發糖尿病風險的研究中,RAAS阻斷劑與噻嗪類利尿劑聯合在臨床常見聯合降壓方案中增加新發糖尿病的風險最小。因此,ARB與噻嗪類利尿劑聯用對老年高血壓患者可起到良好降壓和減少低血鉀和糖脂代謝不良反應的雙重功效。
關鍵詞：治療價值,血壓病,醫學職稱
Abstract: the present study think thiazide diuretics associated glucolipid metabolic disorders associated with hypokalemia caused by the medicine, the ARB inhibits aldosterone secretion, reduce urinary potassium eduction, which partially offset thiazide diuretics caused by potassium decreased. In a relatively new diabetes risk in the study of different joint plans, RAAS blocker with thiazide diuretics in clinical common combination scheme to increase new minimum risk of diabetes. Therefore, ARB and thiazide diuretics combination of elderly patients with high blood pressure can have a good decompression and reduction of hypokalemia and the effect of the glucolipid metabolic reactions.
Key words: therapeutic value, blood disease, medical titles
高血壓是老年人群的常見多發病。隨著社會經濟發展和人口老齡化進程加速,我國老年高血壓患病率逐年上升。進入21世紀初我國60歲以上人群中高血壓患病率已近49%[1];預計目前我國超過半數的老年人患有高血壓。據我國多省市心血管病危險因素隊列研究結果,高血壓是心腦血管疾病首要的危險因素。來自多項研究薈萃分析的結果顯示,與60歲以下的患者比較,老年高血壓發生心腦血管事件的絕對風險明顯增高,且與血壓升高水平直接相關;隨著年齡增加,血壓對心腦血管事件風險的影響增大。近年來,盡管老年高血壓人群防治工作取得巨大進步,但老年患者的血壓控制率依然十分低下,總體達標率不足10%。老年高血壓降壓達標難度增大與其病理生理和血壓升高機制的特殊性、并發癥和合并癥的復雜性、治療方案的合理性、患者治療的依從性等因素密切相關。老年患者合并動脈粥樣硬化性疾病、糖尿病、肥胖和腎功能損害的比例明顯增高,往往需要同時服用多種藥物,使得血壓管理變得更加復雜和困難;服藥種類和數量增多加大了藥物不良反應發生風險,并降低患者治療的依從性。針對這一特殊的高血壓人群,需要更為合理、優化和簡化的治療方案。來自臨床實踐的經驗和近年在老年高血壓人群中進行的降壓治療研究均表明,絕大部分老年患者需要2種或以上降壓藥物聯合治療方能降壓達標[2]。聯合治療可對多種升壓和血壓維持機制進行綜合干預,可更有效地控制血壓。老年高血壓的病理生理和升壓機制有其特殊性,選擇契合其主要病理生理改變和升壓機制的藥物治療有利于更好地控制血壓、保護靶器官和最大程度降低主要心血管事件風險。
1老年高血壓的主要病理生理特點根據《中國高血壓防治指南2010》,老年高血壓特指年齡在65歲以上,血壓持續升高或3次以上非同日坐位收縮壓≥140和(或)舒張壓≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa)者。若收縮壓≥140mmHg,舒張壓<90mmHg,則定義為單純收縮期高血壓(isolatedsystolichypertension,ISH)。流行病學資料顯示,60歲以上的高血壓患者超過80%是ISH,而在80歲以上的老老年患者中這一比例可高達95%[3]。老年高血壓具有明顯的臨床特征:收縮壓增高為主,通常表現為ISH;脈壓明顯增大;血壓波動性增大且常伴晝夜節律異常。多項研究表明這種以收縮壓增高為主、脈壓明顯增大的老年患者往往伴隨更高的心血管事件和死亡風險。老年高血壓的臨床特點與其血壓升高和主要維持機制的特殊性有關。
1.1大動脈彈性減退,動脈硬化,外周血管阻力增高進入老年期后,外周動脈由于長期反復受到機械性牽張作用,加之潛在的血管壁炎癥反應和修復作用、氧化應激和晚期糖基化終末產物(advancedglycationendproducts,AGE)修飾,導致動脈壁彈性纖維斷裂、溶解、減少,大動脈彈性網絡老化;加之膠原纖維合成增多、聚集,伴隨進行性的鈣鹽沉積,最終導致血管結構重塑和僵硬度增加,血管順應性減退和外周阻力增高。血管內皮受損和功能紊亂降低其舒張性能。由于外周動脈硬化引起脈搏波傳導速度(pulsewavevelocity,PWV)加快,脈搏波反射點前移,在外周動脈壁形成收縮期壓力增強[4],使收縮壓增高;動脈順應性減退增大收縮期血管壁壓力,又可使血管內有效容積減少,舒張期壓力反而下降,從而導致脈壓增大。
1.2全身性及局部神經內分泌調節異常交感神經反應性增強和腎素血管緊張素醛固酮系統(reninan-giotensinaldosteronesystem,RAAS)激活,尤其是心腎血管局部RAAS激活,對老年高血壓的形成機制產生重要影響。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)通過血管緊張素1型受體介導一系列病理生理效應,如血管收縮、血管內皮功能障礙、平滑肌細胞增殖、血管壁纖維增生,促進血管彈性功能減退。AngⅡ也可介導血管壁炎癥反應和脂質氧化,促進動脈粥樣硬化和血栓形成[5]。RAAS激活增加醛固酮合成和活性,
1.3腎血管阻力增大、腎臟濾過功能降低老年高血壓患者腎血管阻力(renalvascularresistance,RVR)增大。研究顯示,在60歲以上未治療的ISH患者中,脈壓越高,腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate,GFR)越低,提示脈壓升高可能對腎臟血流動力學和腎臟功能存在影響[6]。腎臟容量調節異常對老年高血壓的形成機制具有重要意義:GFR降低和有效腎血漿流量(effectiverenalplasmaflow,ERPF)減少可能促使局部RAAS激活,使近端腎小管鈉重吸收增加,導致容量負荷增高和鹽敏感性高血壓;腎臟濾過功能減退、利鈉物質生成減少以及腎內Na+/K+-ATP酶活性降低可減少鈉排出,加重全身性鈉負荷;血管平滑肌細胞內鈉負荷增高,通過鈉-鈣交換機制增加平滑肌細胞內鈣負荷,促進總外周血管阻力進一步增大[7-8]。
1.4動脈壓力感受器敏感性減退動脈壓力感受反射是維持短時血壓和血流動力學穩定的重要機制。壓力感受器敏感性的衰退對血壓調節和血流動力學狀態將產生不利影響。研究顯示老年ISH患者較血壓正常者壓力感受器敏感性減退[9],從而增加血壓變異性,易致血壓波動,并在部分患者中誘發或加重體位性低血壓。總之,老年人血壓升高和維持機制中,最重要的病理生理環節是大動脈彈性減退和全身性動脈硬化導致的總外周阻力上升、全身和局部神經內分泌調節異常及腎臟水鹽平衡調節障礙引起的容量負荷增高,并促使外周動脈血管平滑肌細胞鈣超載,而后者可以使總外周阻力進一步增大。
2老年高血壓降壓治療的特殊性現代降壓治療的基本理念是通過控制血壓達到有效降低總體心血管事件風險的目的。獲益的主要來源是有效降低增高的血壓。從目前眾多臨床研究和循證醫學證據來看,不同降壓藥物或聯合方案在特定人群中表現出的降壓效應和對主要終點事件的影響存在一定差異。除了藥物或治療方案本身對血壓的控制能力可能存在差異之外,更主要的是與患者自身血壓升高和維持機制的特點、不同的病理生理狀態或合并癥情況以及藥物對心血管結構和功能產生的長期影響有關。針對老年高血壓病理生理特點以及升壓和血壓維持機制的特殊性,適宜的降壓治療方案應立足于改善老年患者心臟和外周血管順應性、抗動脈粥樣硬化、保護血管內皮功能及靶器官,從而最大程度降低心腦血管事件風險;同時應著眼于改善全身及局部神經內分泌調節機制,尤其是抑制心腎血管局部RAAS激活,改善腎臟對水鹽平衡和容量調節的作用,從而降低老年高血壓發生機制中具有特征性的鈉負荷增高尤其是血管平滑肌細胞內的鈉鈣負荷,降低外周阻力。老年患者血壓自身調節能力減退,血壓波動性增大,降壓方案尤其應關注血壓的穩定性。平穩、和緩、持久控制血壓,降低短時和長時血壓變異性,避免不適當的治療增大血壓波動是老年高血壓治療的基本策略。此外,值得一提的是不同降壓藥物的不良反應發生率有較大差異,從而對患者堅持長期治療的依從性和持續性產生重要影響。因此,對老年患者而言,優化治療方案是實現降壓達標和改善心血管預后的基本途徑。
3血管緊張素受體拮抗劑()聯合噻嗪類利尿劑治療老年高血壓的優勢近年來在老年高血壓人群中進行的大規模臨床研究所采用的降壓藥物大多是鈣拮抗劑、RAAS阻斷劑(血管緊張素轉換酶抑制劑,)和利尿劑,或以上述藥物組成的聯合方案[2]。ARB和噻嗪類利尿劑的降壓機制符合老年高血壓的主要病理生理和升壓機制特點,在老年患者中,其降壓作用明顯,保護靶器官和降低心腦血管事件風險的證據明確[10-11],這兩類藥物的聯合亦成為多項高血壓指南推薦的優化聯合方案之一。
3.1ARB和噻嗪類利尿劑的降壓機制及臨床作用特點AngⅡ通過血管緊張素1型受體介導而發揮血管收縮及鈉重吸收增加和水鈉潴留等促高血壓形成機制;而ARB可抑制AngⅡ的上述作用[5],同時亦可加強AngⅡ通過血管緊張素2型受體介導的血管舒張作用[12]。研究表明,ARB可減低動脈血管平滑肌張力、減少動脈壁膠原纖維生成和沉積從而改善動脈彈性結構特性,抑制血管重構,改善動脈彈性功能[13]。研究顯示,ARB治療可有效抑制頸動脈內膜中層增厚[14];對高血壓患者阻力小動脈壁結構產生影響,有利于降低血管壁腔比值;在老年高血壓患者中,排除血壓差異的影響,ARB治療明顯降低臂踝PWV[15]。上述研究顯示,ARB在老年高血壓治療中對外周血管結構與功能可產生有利作用,其降壓作用機制契合老年高血壓的主要病理生理特點。近年的臨床研究顯示,ARB可明顯降低老年高血壓患者的主要心腦血管事件風險[10]。臨床研究表明,老年患者對利尿劑的降壓反應良好[16]。低劑量噻嗪類利尿劑的近期作用可促進水鈉排出、減輕循環容量,帶來降壓效應;長期作用則主要與持續抑制腎小管鈉重吸收、增加鈉排出從而降低全身性鈉負荷有關[17]。因此,噻嗪類利尿劑的降壓機制主要是外周血管平滑肌鈉負荷降低,并通過鈉-鈣交換機制減輕血管平滑肌細胞鈣負荷,降低血管平滑肌對縮血管物質的收縮反應性,從而改善動脈順應性和降低外周阻力。這一作用機制亦契合老年高血壓動脈順應性減退和總外周血管阻力升高的特點。研究顯示,老年患者通過減輕全身性鈉負荷可明顯降低外周動脈PWV[18],改善血管功能;多項大型臨床研究和薈萃分析顯示利尿劑在老年高血壓治療中降低主要心血管事件風險的證據明確[10,19-20]。
3.2ARB與噻嗪類利尿劑聯合治療的優勢在老年高血壓患者中,ARB與噻嗪類利尿劑聯合方案的降壓效應明顯。二者聯合可干預RAAS激活和容量負荷增加兩大主要升壓機制,產生協同降壓效應;兩類藥物聯用亦可協同改善血管順應性和降低總外周血管阻力,從而在老年患者中發揮良好的降壓作用。薈萃分析結果顯示,小劑量氫氯噻嗪()能明顯提高ARB的降壓療效[21];厄貝沙坦/氫氯噻嗪起始治療重度高血壓患者研究顯示,厄貝沙坦與氫氯噻嗪聯合治療血壓達標率明顯高于兩藥單用[22]。氯沙坦高血壓患者生存研究(,LIFE)顯示,氫氯噻嗪可增強氯沙坦治療的心血管獲益[23]。有證據表明ARB與噻嗪類利尿劑聯合有利于減輕甚至抵消相關不良反應。利尿劑常見的電解質紊亂與其應用劑量直接相關,低劑量氫氯噻嗪(如12.5mg/d)導致低血鉀(<3.5mmol/L)的發生率<5%[24]。
3.3ARB與噻嗪類利尿劑聯合方案在現行高血壓指南中的地位2011年美國心臟學院/美國心臟協會(Americancollegeofcardiologyfoundation/Ameri-canheartassociation,ACCF/AHA)老年高血壓診治專家共識建議[2],對2級以上高血壓患者,初始即應聯合治療。無強制適應證的患者,噻嗪類利尿劑聯合RAAS阻斷劑是可選方案;合并各類強制適應證的老年患者,根據各類藥物的優先適應證選擇聯合方案,在包括心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或心血管高危者、主動脈疾病或主動脈瘤、糖尿病和腦卒中再發預防等強制性適應證患者中噻嗪類利尿劑是聯合方案的重要組成藥物[2]。近年來,國際多項高血壓指南及新近發布的中國高血壓防治指南均對各類降壓藥物之間不同組合方式的療效與安全性進行了評價,并根據從臨床研究中獲得的降壓效果、靶器官保護、臨床終點和耐受性方面的研究結果將各種聯合方案歸納為優先推薦、次要推薦和不常規推薦方案。以ARB或ACEI聯合噻嗪類利尿劑、ARB或ACEI聯合鈣拮抗劑為代表的聯合方案可以明顯增強降壓效應,并減少不良反應發生,且其相對于其他聯合方案在降低心血管事件風險中的優勢已被多項隨機臨床試驗所證實[27-29]。ARB聯合低劑量噻嗪類利尿劑是指南推薦的優化聯合方案之一,在老年高血壓研究和臨床實踐中積累了較多證據,且其降壓機制契合老年高血壓主要病理生理和升壓機制特點,降壓效應良好。
4ARB與噻嗪類利尿劑起始聯合在老年高血壓治療中的意義對絕大部分老年患者而言,兩種或以上不同種類降壓藥物聯合應用是降壓達標的基本途徑。臨床實踐中,通常采用自由聯合或單片聯合的方式。相比較于序貫治療或階梯式聯合治療,起始聯合有利于提高降壓達標率。厄貝沙坦/氫氯噻嗪在不同患者群中的降壓治療研究(的老年高血壓亞組結果顯示,單藥治療血壓未達標者經厄貝沙坦/氫氯噻嗪單片聯合起始治療18周后收縮壓/舒張壓較基線平均降低23.0/10.9mmHg,達標率高達96%,且降壓效果明顯優于65歲以下組[30];一項針對中國老年高血壓患者的隨機對照研究顯示,單藥治療未達標的患者換用厄貝沙坦/氫氯噻嗪治療1周后,血壓與基線相比降低12.8/7.2mmHg,4周時降低25.5/13.3mmHg,血壓達標率高達90.6%(收縮壓<150mmHg)[31];一項研究顯示,厄貝沙坦/氫氯噻嗪能24h平穩降壓,源于該藥在谷峰比值(收縮壓和舒張壓分別為0.97和0.89)和平滑指數(收縮壓和舒張壓分別為7.8和6.4)方面的優勢[32]。研究顯示,經ARB或ACEI治療血壓未達標者換用氯沙坦/氫氯噻嗪第4周和第12周時血壓達標率分別為67.8%和83.3%[33];
在一項隨機雙盲研究中,氯沙坦/氫氯噻嗪治療ISH患者12周時坐位收縮壓谷值較基線平均下降19.2mmHg,且降壓幅度與基線血壓水平正相關[34]。值得注意的是在INCLUSIVE老年亞組以及中國高血壓患者的研究中均顯示厄貝沙坦/氫氯噻嗪起始聯合的安全性良好,低血壓、低血鉀發生率與安慰劑相當[31]。此外,以單片聯合為代表的起始聯合方式有利于提高老年患者治療依從性,從而對長期降壓治療的有效性和達標率產生重要影響。研究發現,患者每日服藥的片數會影響長期治療的持續性,服藥數量與依從性呈負相關。來自美國退伍軍人藥物應用數據庫資料顯示,與老年高血壓患者治療依從性相關的因素包括年齡、用藥數量及藥物種類等,患者對ARB的依從性較高[35]。因此,盡量減少用藥片數、服藥次數并選擇安全有效的藥物,對老年高血壓患者而言具有重要意義。研究證據顯示單片聯合與相同藥物和劑量的自由聯合相比具有明顯的依從性優勢,而這種優勢最終可轉化為降壓達標率的提高。在一項由15項研究共有患者32331例組成的薈萃分析顯示,單片聯合在患者治療的依從性、持續性和不良反應方面均優于自由聯合[36]。老年高血壓的病理生理和血壓維持機制有其特殊性,ARB和噻嗪類利尿劑的降壓作用機制契合老年高血壓的特點。兩藥聯合應用時,優勢互補,不良反應相減,是眾多指南推薦的優化聯合治療方案。臨床研究顯示,ARB/氫氯噻嗪單片聯合制劑在中國老年高血壓患者中的降壓達標率高,不良反應發生率低,依從性良好。
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