發(fā)布時(shí)間：2014-06-07所屬分類：醫(yī)學(xué)職稱論文瀏覽：1次
摘 要： 論文摘要：正常情況下，男女兩性間在神經(jīng)解剖的許多方面存在群體差異，而孤獨(dú)癥患者中某些神經(jīng)解剖異常則表現(xiàn)出極端雄性化的特點(diǎn)。例如，整體而言男性大腦體積約比女性大10%，該差異主要是由于白質(zhì)含量不同所造成;而對(duì)孤獨(dú)癥兒童的研究發(fā)現(xiàn)其頭圍和全腦體積
論文摘要：正常情況下，男女兩性間在神經(jīng)解剖的許多方面存在群體差異，而孤獨(dú)癥患者中某些神經(jīng)解剖異常則表現(xiàn)出極端雄性化的特點(diǎn)。例如，整體而言男性大腦體積約比女性大10%，該差異主要是由于白質(zhì)含量不同所造成;而對(duì)孤獨(dú)癥兒童的研究發(fā)現(xiàn)其頭圍和全腦體積均大于正常對(duì)照，且腦體積的增大主要源于白質(zhì)的異常增多。
關(guān)鍵詞：性激素,孤獨(dú)癥,社交障礙,綜述,中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志
本文選自《中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志》是由中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)主管，中國(guó)解剖學(xué)會(huì)、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院主辦，中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志編輯委會(huì)編輯出版的中國(guó)解剖學(xué)會(huì)主辦的學(xué)術(shù)性期刊，創(chuàng)辦于1991年，雙月刊，規(guī)格為國(guó)際通用的大16開(kāi)本。
引言
孤獨(dú)癥是一類病因未明的廣泛性發(fā)育障礙性疾病，男性孤獨(dú)癥患病率明顯高于女性，且患者大腦、心理和行為常表現(xiàn)出一定的極端雄性化傾向。本文對(duì)性別差異與孤獨(dú)癥發(fā)病的相關(guān)理論和研究進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述，并分析了性激素影響孤獨(dú)癥發(fā)病可能機(jī)制，希望能夠?qū)陋?dú)癥的預(yù)防和診療提供幫助。
(包括雌激素/estrogen、雄激素/androgen)、“性別/sex differences”和“孤獨(dú)癥(自閉癥)/autism”為關(guān)鍵詞對(duì)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)(維普中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、embase)進(jìn)行檢索，篩選合并后共得到504篇文獻(xiàn)，含綜述47篇、研究性論文457篇(其中人體研究441篇)。所有文獻(xiàn)中，近5年論文數(shù)占54.2%，且多為國(guó)外報(bào)道，而國(guó)內(nèi)目前尚缺乏相關(guān)問(wèn)題的系統(tǒng)研究報(bào)道和涉及性激素影響孤獨(dú)癥發(fā)病及其生物學(xué)機(jī)制的綜述。本文主要對(duì)孤獨(dú)癥發(fā)病中性別因素所起作用的相關(guān)理論和研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，并對(duì)性激素影響孤獨(dú)癥發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行初步分析，希望能夠?qū)陋?dú)癥的診療和預(yù)防提供幫助。
1人類心理、行為的性別分化與E-S理論
1.1人類心理和行為的性別分化
人類的性別分化表現(xiàn)在多個(gè)層面上，如生理層面、心理層面和行為層面等。男女兩性在心理和行為模式上的不同特點(diǎn)在不同年齡階段均有所表現(xiàn)。例如整體而言，童年時(shí)期，男孩往往更喜歡汽車等機(jī)械類玩具，傾向于對(duì)玩具進(jìn)行組裝拆卸，女孩往往更喜歡娃娃等玩偶類玩具，傾向于與玩偶進(jìn)行情感交流和社會(huì)角色扮演;成年后，男性一般在數(shù)學(xué)、物理學(xué)、工程學(xué)、空間識(shí)別和工具制造等方面更有優(yōu)勢(shì)，而女性一般在語(yǔ)言運(yùn)用、社會(huì)交往、情感解析和教育護(hù)理等方面更有優(yōu)勢(shì)。
造成上述心理行為模式存在性別差異的原因除生物因素外，也可能受到撫養(yǎng)方式、成長(zhǎng)經(jīng)驗(yàn)和性別認(rèn)同等的影響。為盡量排除其他因素的干擾，Connellan等人對(duì)出生后24小時(shí)內(nèi)的嬰兒進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)在其面前同時(shí)展示一張面容和機(jī)械移動(dòng)體時(shí)，男嬰有更多的時(shí)間注視機(jī)械移動(dòng)體，而女嬰有更多的時(shí)間注視面容;Alexander等人以長(zhǎng)尾猴為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)雄性傾向選擇玩具卡車，而雌性傾向選擇玩具娃娃。這表明生物因素在心理和行為模式的性別分化中具有重要作用。
1.2心理性別差異的E-S理論
Baron-Cohen等在2002年曾提出一項(xiàng)有關(guān)心理性別差異的共情化一系統(tǒng)化(Empathizing-System—izing，E-S)理論。共情化(empathizing)又稱同理心，是指辨識(shí)他人心理狀態(tài)并反饋以恰當(dāng)?shù)那榫w，能夠預(yù)測(cè)他人的行為并做出合適的反應(yīng);系統(tǒng)化(systemizing)是指分析系統(tǒng)的運(yùn)行規(guī)律，以預(yù)測(cè)系統(tǒng)行為并推斷支配系統(tǒng)的輸入一處理一輸出規(guī)則。根據(jù)共情化和系統(tǒng)化間的差異，E-S理論可將個(gè)體分為S型(S>E)、E型(E>S)和B型(E=S)，此外亦存在極端性的S>>E或者E>>s型。相對(duì)而言，男性系統(tǒng)化得分較高，多屬S型;女性共情化得分較高，多屬E型。
2 孤獨(dú)癥行為與大腦雄性化
2.1孤獨(dú)癥患病率的性別差異
孤獨(dú)癥譜系障礙在患病率上存在顯著的性別差異，男性發(fā)病率明顯高于女性[1引。在ASDs各亞類中，典型孤獨(dú)癥患病的男女比例為4：1，而對(duì)于Asperger綜合征該比例更可高達(dá)11：1。(Rett綜合征目前似乎僅見(jiàn)于女性，具體討論見(jiàn)下文。)這種患病率男性高于女性的狀況，也存在于如注意缺陷多動(dòng)障礙(attention-deficit/hyperactivi—t)，disorder，ADHD)、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征(Tourette syndrome)等其他神經(jīng)精神發(fā)育障礙性疾病中。目前，導(dǎo)致孤獨(dú)癥患病率存在性別差異的原因尚未明確，不同學(xué)者曾提出與遺傳有關(guān)的X/Y染色體相關(guān)理論和與發(fā)育環(huán)境有關(guān)的胚胎雄性化理論等，其中X/Y染色體相關(guān)理論主要基于男女兩性染色體核型的不同(正常男性46，XY;正常女性46，XX)從遺傳學(xué)的角度對(duì)孤獨(dú)癥患病率的性別差異進(jìn)行解釋，而胚胎雄性化理論主要著眼于發(fā)育環(huán)境。
2.2孤獨(dú)癥行為的雄性化特征
作為一類譜系障礙，盡管ASDs不同亞類下患者的表現(xiàn)并不完全相同，但患者往往表現(xiàn)出下述多個(gè)或全部癥狀：語(yǔ)言障礙、社會(huì)交往障礙、興趣范圍狹窄和刻板重復(fù)行為等。上述癥狀提示在性別分化上女性優(yōu)勢(shì)行為的障礙和共情化(empathi—zing)能力的降低。
以Asperger綜合征為例，患者存在社會(huì)交往障礙和興趣范圍狹窄，但語(yǔ)言功能正常，智商等同或高于常人。AS患者表現(xiàn)出明顯的共情化能力降低、系統(tǒng)化能力正�；蛟鰪�(qiáng)的特點(diǎn)。例如，與正常對(duì)照相比，患者在情緒識(shí)別測(cè)試、“失禮/失言”測(cè)試(“faux pas”test)等一系列社會(huì)性測(cè)試中得分較低，而在空間測(cè)試、嵌入圖形測(cè)試中得分較高。典型孤獨(dú)癥和PDD-NOS患者也表現(xiàn)出類似的特征。
上述ASDs癥狀特點(diǎn)使患者在E-S理論分類中多處于S型或極端s型(S>>E)。在行為的性別分化上，患者多表現(xiàn)出女性優(yōu)勢(shì)行為障礙、男性優(yōu)勢(shì)行為正�；蛟鰪�(qiáng)的現(xiàn)象�；颊叩男袨樘卣魉坪躞w現(xiàn)出一種極端雄性化的特點(diǎn)。因此，有關(guān)孤獨(dú)癥發(fā)病的EMB理論受到研究者的廣泛重視。
2.3孤獨(dú)癥發(fā)病的EMB理論
EMB(extreme male brain)理論認(rèn)為孤獨(dú)癥癥狀是一種大腦過(guò)度雄性化的體現(xiàn)，對(duì)應(yīng)E-S理論中共情化的損傷和系統(tǒng)化的增強(qiáng)。該理論與X/Y染色體相關(guān)理論和發(fā)育環(huán)境相關(guān)的胚胎雄性化理論等相互補(bǔ)充，自提出以來(lái)便受到研究者的廣泛重視并不斷發(fā)展完善，目前已獲得大量研究結(jié)果的支持。本文將從神經(jīng)解剖、腦功能以及心理認(rèn)知等層面對(duì)相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。
正常情況下，男女兩性間在神經(jīng)解剖的許多方面存在群體差異，而孤獨(dú)癥患者中某些神經(jīng)解剖異常則表現(xiàn)出極端雄性化的特點(diǎn)。例如，整體而言男性大腦體積約比女性大10%，該差異主要是由于白質(zhì)含量不同所造成;而對(duì)孤獨(dú)癥兒童的研究發(fā)現(xiàn)其頭圍和全腦體積均大于正常對(duì)照，且腦體積的增大主要源于白質(zhì)的異常增多。其次，男性大腦左右半球間的不對(duì)稱性高于女性，這種不對(duì)稱性在孤獨(dú)癥大腦結(jié)構(gòu)中更加明顯;而與女性相比，男性較小的胼胝體體積在孤獨(dú)癥患者中則進(jìn)一步減小。此外，作為調(diào)節(jié)情緒的重要核團(tuán)，杏仁核被認(rèn)為與社交焦慮和恐懼情緒密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，兒童期男性杏仁核體積較女性大，而與正常對(duì)照相比，孤獨(dú)癥兒童杏仁核體積的異常增大即使在進(jìn)行全腦體積校正后仍然存在。而在女性中較大的大腦外側(cè)裂語(yǔ)言區(qū)在孤獨(dú)癥患者群體中體積最小。因此，孤獨(dú)癥患者的神經(jīng)解剖表現(xiàn)出極端雄性化的特點(diǎn)，且這些結(jié)構(gòu)異常可能與個(gè)體的社會(huì)交往障礙、語(yǔ)言障礙等典型癥狀相關(guān)。
孤獨(dú)癥患者大腦極端雄性化的特點(diǎn)不僅表現(xiàn)在神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)上，即使在大腦功能和心理認(rèn)知水平上也有所體現(xiàn)。例如，在靜息狀態(tài)下，相對(duì)于女性而言男性的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)功能聯(lián)系偏低，而孤獨(dú)癥患者這種DMN聯(lián)系度則更低。功能性核磁共振(functionalmagnetic resonance imaging，fMRI)研究發(fā)現(xiàn)，在執(zhí)行相關(guān)任務(wù)時(shí)女性腦區(qū)激活多表現(xiàn)為雙側(cè)和多區(qū)域的，而孤獨(dú)癥患者腦區(qū)激活多為單側(cè)和局部的。與此相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥大腦中不但聯(lián)系左右半球的胼胝體偏小，而且異常增多的白質(zhì)呈現(xiàn)出短程投射增多和遠(yuǎn)程投射減少的特點(diǎn)。這種投射異�？赡芘c患者共情化(涉及多個(gè)腦區(qū)對(duì)信息進(jìn)行整合)障礙和系統(tǒng)化(涉及對(duì)局部細(xì)節(jié)的注意)增強(qiáng)有關(guān)，但尚需進(jìn)·步證實(shí)。此外，在女性較擅長(zhǎng)的眼部情緒識(shí)別任務(wù)中，男性雙側(cè)額下回的活動(dòng)度偏低，孤獨(dú)癥患者在執(zhí)行此任務(wù)時(shí)該腦區(qū)活動(dòng)度更低。在一系列孤獨(dú)癥診斷評(píng)估檢測(cè)如兒童孤獨(dú)癥譜系測(cè)試(Childhood Autism Spec—trum Test，CAST)、孤獨(dú)癥譜系商數(shù)(AutismSpectrum Quorient，AQ)、社會(huì)性反應(yīng)量表(So-cial Responsiveness Scale，SRS)中，也均有孤獨(dú)癥>男性>女性的得分趨勢(shì)。上述結(jié)果體現(xiàn)出孤獨(dú)癥患者在腦功能和心理認(rèn)知水平上的極端雄性化特點(diǎn)，但這些研究多選用智商正�；蚱叩腁S或典型孤獨(dú)癥患者作為受試，相關(guān)結(jié)論對(duì)其他類型的孤獨(dú)癥患者是否適用尚需進(jìn)一步評(píng)估。
3 性激素與孤獨(dú)癥發(fā)病的關(guān)系及可能機(jī)制
3.1性激素異常與孤獨(dú)癥發(fā)病間的關(guān)系
目前已有大量研究表明性激素異常與孤獨(dú)癥發(fā)病之間存在密切關(guān)系。例如，患有先天性腎上腺增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)的女性在出生前暴露于高水平的雄激素環(huán)境，出生后與正常對(duì)照相比有更高的AQ得分和更多的孤獨(dú)癥相關(guān)特性;其他雄激素異常增高的疾病如多囊卵巢綜合征、婦女多毛癥等在患有孤獨(dú)癥的女性中發(fā)病率也比較高。盡管孤獨(dú)癥在女性中發(fā)病率較低，但女性一旦患病(如Rett綜合征)則各方面異常往往較嚴(yán)重。患有孤獨(dú)癥的男性不但青春期提前且在青春期雄激素水平較高，女性孤獨(dú)癥患者則存在月經(jīng)初潮推遲的現(xiàn)象。造成上述現(xiàn)象的具體原因目前尚不清楚，但已有研究顯示孤獨(dú)癥患者中作為內(nèi)分泌活動(dòng)調(diào)節(jié)中樞的下丘腦存在異常。
其他一些較間接的證據(jù)也提示性激素可能在孤獨(dú)癥發(fā)病中具有重要作用。如男性食指與無(wú)名指長(zhǎng)度比例比女性低，而在孤獨(dú)癥人群中這種比值則更低;目前認(rèn)為該比值受到胚胎睪酮(fetal tes—tosterone，fr)的影響，羊水檢測(cè)中也表明孤獨(dú)癥組睪酮水平較高，且睪酮水平升高與孤獨(dú)癥特性相關(guān)，提示孤獨(dú)癥兒童生前可能暴漏于高水平的雄激素環(huán)境中。對(duì)動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，雄性大鼠比雌性大鼠在放射臂和水迷宮試驗(yàn)中表現(xiàn)明顯要好，但如果在出生時(shí)對(duì)雄性進(jìn)行閹割或?qū)Υ菩越o予睪酮后，這種性別差異將會(huì)消除，說(shuō)明性激素與個(gè)體的行為表現(xiàn)存在聯(lián)系。此外，一些與性激素合成、代謝和運(yùn)輸相關(guān)的基因如DHCR7、SLC25A12、CYPl7A1的變異也被證實(shí)與孤獨(dú)癥有關(guān)。
3.2性激素影響孤獨(dú)癥發(fā)病的可能機(jī)制
目前孤獨(dú)癥發(fā)病的具體機(jī)制尚未明確，因此有關(guān)性激素影響孤獨(dú)癥的詳細(xì)機(jī)制只能通過(guò)現(xiàn)有研究進(jìn)行簡(jiǎn)單推論。
雌激素和雄激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能具有重要調(diào)節(jié)作用。如雌激素對(duì)神經(jīng)元具有重要的保護(hù)作用，參與調(diào)節(jié)樹(shù)突棘的生長(zhǎng)和突觸穩(wěn)定性的維持;雄激素可調(diào)節(jié)發(fā)育期下丘腦視前區(qū)(sexu—ally dimorphic nucleus Of the preoptic area，SDN—POA)等腦區(qū)的細(xì)胞凋亡，對(duì)神經(jīng)連接、神經(jīng)細(xì)胞的分化和星形細(xì)胞復(fù)雜性也有調(diào)控作用。性激素編碼基因的變異和性激素水平的異常(雄激素水平升高)均發(fā)現(xiàn)與孤獨(dú)癥發(fā)病有關(guān)。但最新的研究表明，單純的遺傳因素只占孤獨(dú)癥發(fā)病原因的37%，而環(huán)境等非遺傳因素占55%，提示獨(dú)立于基因變異等DNA序列改變的其他因素在孤獨(dú)癥發(fā)病中扮演重要角色。
雌激素和雄激素可對(duì)多種基因的轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行調(diào)控。例如，作為一種脂溶性小分子，睪酮可輕易地跨過(guò)血腦屏障和細(xì)胞膜，與胞質(zhì)內(nèi)的雄激素受體(androgen receptor，AR)結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與DNA結(jié)合影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。與此類似，雌激素也可與其受體ER-α或ER-β并影響轉(zhuǎn)錄�，F(xiàn)已證明，催產(chǎn)素受體基因上游存在雌激素調(diào)控位點(diǎn)，且雌激素受體與催產(chǎn)素及其受體轉(zhuǎn)錄水平存在明顯的正相關(guān);而在正常人和孤獨(dú)癥患者群體中，催產(chǎn)素對(duì)社會(huì)交往功能均有良好的正向調(diào)節(jié)作用，催產(chǎn)素系統(tǒng)功能異�？赡芘c孤獨(dú)癥患者社交障礙有關(guān)。性激素對(duì)加壓素等其他與社交相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控也有報(bào)道。此外，在芳香酶(aromatase)的作用下，睪酮可在靶細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌二醇。研究者在孤獨(dú)癥患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種稱為維甲酸相關(guān)孤兒受體α(retinoic acid-relatedorphan receptor-alpha，RORA)的基因表達(dá)水平降低，該基因表達(dá)水平的下降可導(dǎo)致芳香酶的下降，由此引起睪酮的積聚和雌二醇的缺。
雌激素和雄激素也可影響某些基因的甲基化狀態(tài)。甲基化是一種發(fā)生在CpG位點(diǎn)的表觀遺傳學(xué)修飾;某些基因上游存在較密集的CpG島，基因功能易受到甲基化的影響。甲基化水平的升高往往導(dǎo)致基因功能的下降。目前已有大量研究證實(shí)孤獨(dú)癥患者中許多重要基因存在異常的甲基化模式。對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，性激素可影響加壓素編碼基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化狀態(tài)，進(jìn)而改變基因的轉(zhuǎn)錄水平;而加壓素已被證實(shí)與大鼠的社會(huì)識(shí)別有關(guān)。論文發(fā)表
上述一系列結(jié)果表明，性激素可通過(guò)多種方式對(duì)個(gè)體的神經(jīng)功能和社會(huì)交往產(chǎn)生影響，但有關(guān)性激素影響孤獨(dú)癥發(fā)病的詳細(xì)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。
4 展望
目前，已有大量證據(jù)表明性別因素與孤獨(dú)癥發(fā)病之間存在密切關(guān)系，性激素在孤獨(dú)癥發(fā)病中的重要作用也日益受到研究者的重視。隨著相關(guān)研究的不斷深入，性激素影響孤獨(dú)癥的具體生物機(jī)制正不斷闡明。相信這些工作定能為孤獨(dú)癥的診斷、治療和預(yù)防提供極大的幫助。
