發(fā)布時間：2021-07-03所屬分類：管理論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：高校藥學(xué)實驗室是藥物源頭創(chuàng)新的重要場所，也是國家科技創(chuàng)新基地的建設(shè)重點。實驗室標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)直接關(guān)系到高水平人才隊伍建設(shè)和產(chǎn)學(xué)研融合建設(shè)。該文綜述了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)近5年來對在美國從事藥品銷售的研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)核查警告信，歸納并
摘要：高校藥學(xué)實驗室是藥物源頭創(chuàng)新的重要場所，也是國家科技創(chuàng)新基地的建設(shè)重點。實驗室標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)直接關(guān)系到高水平人才隊伍建設(shè)和產(chǎn)學(xué)研融合建設(shè)。該文綜述了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)近5年來對在美國從事藥品銷售的研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)核查警告信，歸納并分析警告信中發(fā)現(xiàn)的問題，以期厘清權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注重點和核查趨勢。通過分析問題產(chǎn)生的原因，并結(jié)合高校GLP建設(shè)，提出加快建設(shè)全過程監(jiān)管的質(zhì)量監(jiān)督和質(zhì)量控制管理體系、持續(xù)進(jìn)行常態(tài)化人員培訓(xùn)、積極改善設(shè)施設(shè)備條件、加強(qiáng)信息化建設(shè)、建立回顧性審查機(jī)制等對策，以期促進(jìn)高校實驗室認(rèn)證國際化，提高實驗室質(zhì)量管理水平和人才隊伍建設(shè)水平。
關(guān)鍵詞：實驗室建設(shè);警告信;藥學(xué)實驗室;質(zhì)量管理
高等學(xué)校藥學(xué)實驗室作為培養(yǎng)我國藥學(xué)創(chuàng)新型科研人才的基地和場所，已經(jīng)逐漸成為新時代開展藥學(xué)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的中堅力量[1]。藥學(xué)實驗室建設(shè)核心在質(zhì)量體系的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。質(zhì)量體系建設(shè)作為國家強(qiáng)國戰(zhàn)略，直接關(guān)系到技術(shù)創(chuàng)新和標(biāo)準(zhǔn)制訂[2]。高校藥學(xué)實驗室在設(shè)施設(shè)備建設(shè)、人員隊伍建設(shè)、制度建設(shè)上，與藥品生產(chǎn)企業(yè)和臨床試驗機(jī)構(gòu)相較還有較大差距[3]。目前，高校通過國家藥品監(jiān)督管理局藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(goodlaboratorypractice，GLP)認(rèn)證體系的僅有10余家，表明高校藥學(xué)實驗室在標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)方面任重而道遠(yuǎn)。藥學(xué)實驗室承擔(dān)了藥學(xué)人才培養(yǎng)、基礎(chǔ)研究、新藥研發(fā)、藥物檢測、臨床轉(zhuǎn)化等工作，這些工作涉及質(zhì)量控制、設(shè)施設(shè)備管理、人員管理、操作記錄、異常情況處理等多方面。如何構(gòu)建一套標(biāo)準(zhǔn)的實驗室管理體系，提高教學(xué)質(zhì)量，規(guī)范實驗研究，促進(jìn)新藥研發(fā)，是藥學(xué)實驗室建設(shè)中關(guān)鍵的環(huán)節(jié)[4]。
藥物監(jiān)管部門對注冊申請的藥品研發(fā)現(xiàn)場以及藥品上市后的生產(chǎn)現(xiàn)場須進(jìn)行定期檢查。國家藥品監(jiān)督管理局每年公布對進(jìn)口藥品研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)的境外檢查情況。同樣，美國《FDA安全和創(chuàng)新法案》也要求在美國銷售或銷往美國的外國工廠須接受美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)的核查。FDA是美國藥品審評和質(zhì)量核查的權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)[5]，現(xiàn)場核查工作主要由下屬藥物評價和研究中心(CenterforDrugEvaluationandResearch，CDER)負(fù)責(zé)[6]。其執(zhí)法行動包括非公開信函、警告信、沒收、扣留、取消進(jìn)口許可、黑名單禁令等[7]。近年來，美國FDA在藥品核查過程中發(fā)現(xiàn)的問題，特別是就警告信所體現(xiàn)的內(nèi)容，引起了國內(nèi)外藥品研究機(jī)構(gòu)和實驗室的廣泛關(guān)注。本文通過對FDA官網(wǎng)公布的2015年至今近5年來對在美國注冊申請藥品的研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)核查發(fā)放的警告信進(jìn)行統(tǒng)計分析，并結(jié)合我校藥物安全評價研究中心(以下簡稱“中心”)GLP認(rèn)證的體會，詳細(xì)分析藥學(xué)研發(fā)中存在的問題，并提出藥學(xué)實驗室規(guī)范化和科學(xué)化建設(shè)方法，希望對高校藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化實驗室建設(shè)有一定參考意義。
1數(shù)據(jù)來源及現(xiàn)狀
FDA藥品核查結(jié)果按照問題嚴(yán)重程度分為無需整改(noactionindicated，NAI)、自愿整改(voluntaryactionindicated，VAI)和強(qiáng)制整改(officialactionindicated，OAI)三種。其中，OAI盡管占比非常低(約占5%)[8]，但因其對企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)影響較大，因此非常受人關(guān)注。從OAI處理方式可發(fā)現(xiàn)，警告信是最常見的執(zhí)法行動，也是FDA對藥品風(fēng)險共享的主要方式之一。
本研究采用的警告信數(shù)據(jù)均來源于FDA官網(wǎng)[9]，并分析了歷年來警告信數(shù)據(jù)庫中由CDER發(fā)出所有警告信。2015年至2020年，共有515條在網(wǎng)數(shù)據(jù)，圖1為FDA警告信年度分布及研發(fā)生產(chǎn)中占比情況，圖2為FDA警告信核查地區(qū)分布情況。從圖1和圖2中可以發(fā)現(xiàn)，警告信總體趨勢是增長的。但是，在所有警告信中與研發(fā)生產(chǎn)相關(guān)的警告信在2018年后卻呈現(xiàn)下降趨勢，這很可能與2018年末發(fā)生的纈沙坦事件有關(guān)。多個藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)降壓藥纈沙坦中存在可疑致癌物N-亞硝基二甲胺和N-亞硝基二乙胺[10]，隨后FDA對涉事企業(yè)發(fā)出了警告信并對藥品進(jìn)行了大規(guī)模召回。該事件直接促使各國藥物生產(chǎn)和研發(fā)機(jī)構(gòu)重新審查各自的質(zhì)量管理體系以確保藥品安全。
2015年至2020年，F(xiàn)DA涉及藥物生產(chǎn)研發(fā)相關(guān)的警告信合計266封，共涉及35個國家與地區(qū)，表明了FDA對藥品核查關(guān)注的地域范圍非常廣泛(見圖2)。從圖2中我們能夠看到中國在2018年后出口美國藥品的生產(chǎn)與研發(fā)質(zhì)量已經(jīng)大幅改善，收到的警告信數(shù)量連年下降，2020年FDA僅發(fā)出6封。值得指出的是，2019年7月FDA對歐盟所有成員國藥品審查部門全部通過了認(rèn)證評估，雙方監(jiān)管機(jī)構(gòu)實行互認(rèn)。今后FDA核查重心將集中在亞太地區(qū)的藥品進(jìn)口申請企業(yè)。因此，我們應(yīng)盡快針對警告信涉及的生產(chǎn)研發(fā)質(zhì)量管理中存在的不足之處進(jìn)行整改，以期促進(jìn)質(zhì)量體系建設(shè)，提高我國藥物質(zhì)量管理水平。
相關(guān)期刊推薦：《實驗技術(shù)與管理》雜志是面向全國各級各類高等學(xué)校的綜合技術(shù)性期刊。1963年創(chuàng)刊，由教育部主管，清華大學(xué)主辦。月刊，國內(nèi)外公開發(fā)行。設(shè)有：特約專欄、實驗室創(chuàng)新、實驗室建設(shè)與管理、實驗技術(shù)與方法、計算機(jī)技術(shù)應(yīng)用、儀器設(shè)備研制與應(yīng)用、實驗教學(xué)研究與改革、實驗教學(xué)示范中心建設(shè)、現(xiàn)代教育技術(shù)、職業(yè)技術(shù)教育、資產(chǎn)管理、產(chǎn)品信息等欄目。
通過對上述FDA發(fā)出的警告信所體現(xiàn)的問題進(jìn)行分類統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)核查結(jié)果共涉及物料和包裝標(biāo)識系統(tǒng)、試驗與生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備管理系統(tǒng)、質(zhì)量控制(qualitycontrol，QC)系統(tǒng)、無菌操作系統(tǒng)、異常情況(outofspecification，OOS)處理系統(tǒng)、原始記錄系統(tǒng)、投訴處理系統(tǒng)、項目分包管理系統(tǒng)、質(zhì)量保證(qualityassurance，QA)系統(tǒng)、核查應(yīng)對系統(tǒng)等13個大類及70種重點問題(見表1)。其中，警告信中最突出的問題是物料和包裝標(biāo)識系統(tǒng)、試驗與生產(chǎn)系統(tǒng)、質(zhì)量控制系統(tǒng)、計算機(jī)與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和質(zhì)量保證系統(tǒng)不規(guī)范，共出現(xiàn)了675次，約占66%。特別的是在應(yīng)對FDA核查時，個別企業(yè)存在不合規(guī)的干擾或拒絕檢查的情況，這不得不引起約藥物生產(chǎn)和研究機(jī)構(gòu)的深思。在分析警告信的問題時，還發(fā)現(xiàn)較多的刪除電子數(shù)據(jù)、刪除稽查軌跡、偽造記錄、篡改或隱瞞信息、提供虛假材料等事例[11]，這種行為將嚴(yán)重影響制藥行業(yè)的健康發(fā)展。
2存在問題分析
2.1對藥事法規(guī)和核查趨勢的理解不夠深入
FDA對藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查主要參照21CFR第211部的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(currentgoodmanufacturingpractices，CGMP)，其早期的核查重點集中在數(shù)據(jù)完整性，OOS和偏差調(diào)查，成品檢驗和原料抽檢方面。而很多藥企在該方面的法規(guī)基本知識相對欠缺，特別是部分企業(yè)本身不在制藥行業(yè)，造成了很多企業(yè)在收到FDA警告信之后直接停止了美國市場的藥品出口[12]。近年來，隨著核查范圍的擴(kuò)大，藥品風(fēng)險事件頻發(fā)，特別是纈沙坦事件后，其核查范圍更傾向于藥企質(zhì)量體系建設(shè)，包括計算機(jī)化系統(tǒng)、QA系統(tǒng)、QC系統(tǒng)和風(fēng)險糾正預(yù)防(correctiveaction&preventiveaction，CAPA)管理等。我國向境外注冊申請的藥企應(yīng)主動學(xué)習(xí)，了解核查趨勢，合理制定藥品研發(fā)決策。
2.2質(zhì)量控制和質(zhì)量監(jiān)督體系建設(shè)進(jìn)展緩慢
質(zhì)量控制和質(zhì)量保證是質(zhì)量管理的核心組成部分[13]。從表1中可以看出，兩者在所有警告信中占比達(dá)24.1%，其他很多警告信息也是由質(zhì)量管理缺失間接造成的。這不但反映了藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)對質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系建設(shè)認(rèn)識的淡薄，也說明部分企業(yè)仍然抱有僥幸心理，對質(zhì)量管理要求的人員、設(shè)施、操作、數(shù)據(jù)管理、記錄管理等規(guī)范性和真實性重視程度不夠。藥物研發(fā)是一個綜合性的系統(tǒng)工程，涉及的專業(yè)、領(lǐng)域較多，需要高效的合規(guī)制度對科研質(zhì)量進(jìn)行全面管理，質(zhì)量保證人員和質(zhì)量控制人員需要經(jīng)過長期的專業(yè)培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，滿足技術(shù)評定和質(zhì)量監(jiān)督的需要。
2.3缺乏對藥物研發(fā)管理的科學(xué)指導(dǎo)
國內(nèi)制藥機(jī)構(gòu)研發(fā)主要集中于生產(chǎn)過程管理。GMP管理規(guī)范的實施，基本保障了藥品生產(chǎn)的科學(xué)性和規(guī)范性。盡管國家藥監(jiān)系統(tǒng)已經(jīng)出臺了臨床前安全性評價研究的GLP管理規(guī)范，但其他有關(guān)藥效學(xué)、藥代學(xué)、藥物質(zhì)量等研究仍然缺少頂層管理的法規(guī)性指導(dǎo)，我國藥物研發(fā)管理體系總體尚在基礎(chǔ)階段，近幾年來質(zhì)量體系建設(shè)不斷完善，2017年加入ICH標(biāo)志著中國真正融入了國際藥品研發(fā)監(jiān)管體系[14]。不斷提升企業(yè)質(zhì)量管理建設(shè)水平，將有助于改善國內(nèi)仿制藥及創(chuàng)新藥的研發(fā)質(zhì)量。
2.4技術(shù)與管理人員職責(zé)不清、權(quán)限不明
核查結(jié)果顯示了企業(yè)內(nèi)部和實驗室內(nèi)部各部門、崗位的技術(shù)與管理人員職責(zé)不清，存在權(quán)限交叉、模糊的情況。工作中出現(xiàn)的問題無法確認(rèn)到人，互相推諉。管理者仍存在“以人管人”思維，部分企業(yè)的藥物研發(fā)依賴技術(shù)人員的傳統(tǒng)經(jīng)驗和自覺性。這種分工不明確、管理不規(guī)范、組織混亂的狀況已經(jīng)成為現(xiàn)代企業(yè)和標(biāo)準(zhǔn)實驗室的沉重桎梏，建立有效的現(xiàn)代組織管理制度將是藥物研發(fā)部門的重點。
3高校藥學(xué)實驗室建設(shè)的啟示
近年來，全球藥物研發(fā)態(tài)勢發(fā)展迅猛，但仍面臨風(fēng)險加劇、產(chǎn)出不足的困境。隨著信息技術(shù)和新興學(xué)科在藥物研發(fā)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，使中國仿制藥和創(chuàng)新藥的研發(fā)擁有了非常廣闊的發(fā)展空間。目前，高校已經(jīng)成為藥物研發(fā)的重要場所，很多醫(yī)藥領(lǐng)域的前瞻性技術(shù)和關(guān)鍵性工藝設(shè)計均來自高校藥學(xué)實驗室及其合作研發(fā)機(jī)構(gòu)。很多藥學(xué)實驗室在長期的發(fā)展過程中已經(jīng)逐步形成了相對開放的教、學(xué)、研、產(chǎn)多維管理模式，相較于藥學(xué)學(xué)科的快速發(fā)展，國內(nèi)外形勢的不斷變化，以及面對藥學(xué)教育和藥學(xué)研究的不斷深入，藥學(xué)實驗室的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)仍相對遲緩，改革已經(jīng)迫在眉睫。FDA對美國本土企業(yè)及進(jìn)口注冊申請的藥企進(jìn)行現(xiàn)場核查所發(fā)出的警告信，使公眾了解了這些企業(yè)在其生產(chǎn)經(jīng)營活動中存在的問題。對這些問題的分析和探討有助于提高我國藥學(xué)實驗室建設(shè)質(zhì)量和水平。適當(dāng)參考其藥物監(jiān)管的科學(xué)理念，對于高校藥學(xué)實驗室建設(shè)具有良好的借鑒意義。
3.1加快建設(shè)全過程監(jiān)管的質(zhì)量監(jiān)督和質(zhì)量控制管理體系
高校藥學(xué)實驗室應(yīng)借鑒現(xiàn)代化企業(yè)的QA和QC管理制度，在基于自身的科研體系基礎(chǔ)上，完善質(zhì)量管理體系。在高校實驗室進(jìn)行全過程監(jiān)管的質(zhì)量體系建設(shè)，應(yīng)涵蓋所有管理人員、技術(shù)人員和輔助人員，確保設(shè)施設(shè)備運行、實驗操作、試劑耗材管理、計算機(jī)系統(tǒng)管理、風(fēng)險管理、需求應(yīng)對等全過程合法合規(guī)。
質(zhì)量管理體系是實驗室標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)的核心，在建設(shè)過程中還應(yīng)時刻保持其第三方監(jiān)管的職責(zé)，維護(hù)其嚴(yán)肅性和權(quán)威性[15]。同時，也應(yīng)明確崗位的分工和權(quán)限，建立嚴(yán)格的質(zhì)量手冊、程序文件、操作規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書和各類質(zhì)量審查表格。對實驗室教學(xué)和研究過程中的關(guān)鍵步驟、糾正預(yù)防措施、整體設(shè)施核查應(yīng)落到實處，持續(xù)改進(jìn)。
3.2持續(xù)進(jìn)行常態(tài)化人員培訓(xùn)，提高業(yè)務(wù)水平
高校實驗室人員組成相對復(fù)雜，除了教師和研究生，還有實習(xí)人員、臨時工作人員、進(jìn)修人員等，不同人員專業(yè)程度也千差萬別。作為標(biāo)準(zhǔn)化實驗室建設(shè)的重要目標(biāo)，應(yīng)確保教學(xué)和科研人員的操作能力和研究技術(shù)達(dá)到合規(guī)化要求。實驗人員入崗前應(yīng)接受崗前培訓(xùn)，對法律、法規(guī)和政策性文件進(jìn)行全面學(xué)習(xí)[16]，熟悉實驗室內(nèi)部的質(zhì)量手冊、作業(yè)指導(dǎo)書、程序文件等，了解實驗室的設(shè)施、設(shè)備、試劑、器具和安全管理制度，并應(yīng)根據(jù)不同崗位、專業(yè)和能力加強(qiáng)業(yè)務(wù)水平學(xué)習(xí)。同時，實驗室也應(yīng)定期和不定期進(jìn)行周期性培訓(xùn)。作為培訓(xùn)的發(fā)起者，教師應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)需求調(diào)查，制定明確的培訓(xùn)計劃，掌握不同的培訓(xùn)方法，注重培訓(xùn)效果，使得培訓(xùn)實現(xiàn)持續(xù)性、系統(tǒng)性，促使師生能保持良好的實驗室行為。
3.3積極改善設(shè)施設(shè)備條件，加強(qiáng)信息化建設(shè)
藥學(xué)實驗室建設(shè)關(guān)系到高素質(zhì)和創(chuàng)新性藥學(xué)人才的培養(yǎng)，也是新藥創(chuàng)新的重要場所，其設(shè)施設(shè)備應(yīng)能保障藥學(xué)教學(xué)和研究的順利開展。在核查警告信中經(jīng)常會出現(xiàn)設(shè)施故障、設(shè)備無風(fēng)險管控等指責(zé)，因此，部分不能滿足實驗室發(fā)展或安全的應(yīng)及時更新替代，相應(yīng)的維護(hù)和使用應(yīng)由專人負(fù)責(zé)。在警告信中也能發(fā)現(xiàn)FDA非常注重?zé)o菌操作意識，實驗室人員應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作程序，確保試驗過程無交叉污染。實驗室應(yīng)配備隔離消毒、防護(hù)應(yīng)急和衛(wèi)生監(jiān)測等設(shè)施設(shè)備。
包括ICH(InternationalConferenceonHarmonizationofFechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceaticalsforHumanUse，人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會)、FDA和國家藥監(jiān)局在內(nèi)的多個監(jiān)管機(jī)構(gòu)在其最新的GXP(GMP、GLP、GCP、GDP)管理規(guī)范中均指出實驗室應(yīng)建立計算機(jī)化系統(tǒng)，試驗電子記錄應(yīng)有完善的稽查軌跡[17]。信息化體系建設(shè)不僅可以為實驗室節(jié)省紙質(zhì)化重復(fù)性的損耗，大幅降低后期運行成本，在數(shù)據(jù)溯源、風(fēng)險管控、實驗優(yōu)化和資料合規(guī)方面也具有非常明顯的優(yōu)勢。藥學(xué)實驗室應(yīng)積極布局，并根據(jù)實驗室特點探索出適合各自的計算機(jī)化系統(tǒng)管理體系。——論文作者：朱狄峰，楊曉春，平麗，陳超
