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應用于非小細胞肺癌的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥個體差異性指標的研究現狀

發布時間:2021-03-08所屬分類:醫學論文瀏覽:1300次

摘 要: 摘要:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)是治療表皮生長因子受體突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線用藥,在臨床應用過程中,可觀察到血藥濃度及安全性、有效性的個體差異,可能與藥物代謝酶和轉運體的基因多態性相關。因此,本文對臨床常用的6

  摘要:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)是治療表皮生長因子受體突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線用藥,在臨床應用過程中,可觀察到血藥濃度及安全性、有效性的個體差異,可能與藥物代謝酶和轉運體的基因多態性相關。因此,本文對臨床常用的6種EGFR-TKIs可能相關的藥物遺傳學指標和藥代動力學指標進行整理并作一綜述。

應用于非小細胞肺癌的表皮生長因子受體 酪氨酸激酶抑制藥個體差異性指標的研究現狀

  關鍵詞:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥;非小細胞肺癌;藥物遺傳學;藥代動力學;個體差異

  表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)已廣泛用于Ⅳ期EGFR突變非小細胞肺癌的一線治療,在顯著延長了肺癌患者生存期的同時,極大簡化了患者的藥物治療方式,但其在臨床應用中發現存在個體差異性的問題。在藥物遺傳學方面,由于大部分TKI類藥物為肝藥酶細胞色素P450(CYP)酶的底物,許多也是外排轉運體的底物,因而相關肝藥酶與轉運體的基因多態性會影響TKI類藥物的吸收和代謝過程。藥物在藥代動力學(PK)指標上呈現的個體差異也會進一步影響藥物的有效性和安全性[1]。本文對6種EGFR-TKIs的個體差異性指標進行整理報告。

  1PK

  特征6種EGFR-TKIs口服生物利用度約60%~90%,達峰時間tmax)約3~6h,體內吸收過程個體間變異較大且部分藥物吸收受食物影響;6種藥物均易與血漿蛋白結合,在組織內呈廣泛分布;除阿法替尼外,其余5種藥物均主要經代謝消除[代謝分數(fm)>80%];排泄均以糞便途徑為主。6種EGFR-TKIs的PK特征見表1。

  2常見代謝酶和轉運體突變位點

  CYP酶在人體藥物代謝過程中起著十分關鍵的作用,編碼CYP酶家族的基因存在著廣泛的單核苷酸多態性(SNP),但僅有某些CYP酶亞型的功能受到影響,例如:遺傳變異對CYP2D6的功能影響最大;而CYP1A1和CYP3A4則較少影響酶的功能性[2]。致CYP酶活性改變的常見SNP主要有:突變后酶活性減弱的如CYP3A5*3和*7,CYP1A2*1K,CYP2D6*2、CYP2D6*10、CYP2D6*5、CYP2C19*2和CYP2C19*3;突變后酶活性增強的如CYP1A2*1F、CYP2D6*2X和CYP2C19*17。除阿法替尼外,均可見因藥物主要代謝酶的基因多態性影響酶活性及藥物代謝過程,最終導致PK指標,甚至是療效和安全性出現不同程度個體差異的報道。

  藥物轉運體是存在于細胞膜上的一類具有轉運功能的蛋白質或多肽,其通過對底物藥物的攝取或外排,影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)過程,進而對藥物有效性和安全性產生重要影響[3]。與CYP酶類似,編碼轉運體的基因多態性同樣會影響轉運體的表達水平和功能。P-gp在亞洲人群中突變率較高的SNP共3種,分別是ABCB11236C>T、2677G>T/A和3435T>A,在亞洲人群中的突變率為68.5%,45.0%,6.7%和40.0%[4]。攜帶3435T>A野生型的高加索人小腸P-gp表達是攜帶純合子突變型人群的2倍,3435T>A常常與1236C>T及2677G>T/A連鎖突變[5]。乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的2個非同義SNP,分別為ABCG234G>A和ABCG2421C>A,其在中國人群突變概率均為30%左右[6]。此外,也有研究報告-15622C>T、1143C>T、16702C>T等對EGFR-TKIs的PK或藥效學(PD)產生影響[7],除16702C>T突變后會使肝中BCRP蛋白表達增高外,421C>A、-15622C>T、1143C>T突變均會降低組織中的BCRP水平[8-9],而34G>A對轉運體表達的影響尚不清楚。

  3藥物遺傳學指標藥物遺傳學指標

  對6種EGFR-TKIs的PK/PD影響效果見表2和表3。從表中可見,一代藥物的相關研究數量最多,研究范圍覆蓋更全面,涵蓋了代謝酶和轉運體的研究,考察指標包括安全性及有效性。二代次之,奧希替尼最少,其原因可能與上市時間差相關。

  在CYP酶方面,CYP3A4雖然是大部分EGFR-TKIs的主要代謝酶,但只在厄洛替尼觀察到CYP3A4*18突變人群的體內藥物暴露和藥物不良反應發生率升高[10]。另外值得一提的是,服用厄洛替尼CYP1A1*2C野生型非小細胞型肺癌(NSCLC)患者的無進展生存期(PFS)明顯長于突變型患者[11](18個月vs15個月)。CYP1A1也是唯一一個與藥物有效性相關的CYP酶系遺傳學影響指標。其他參與EGFR-TKIs代謝的CYP酶,其多態性都一定程度地改變了底物藥物的PK指標或者進一步地影響了藥物不良反應發生率或嚴重程度。在轉運體方面,ABCB1和ABCG2對藥物的影響較為廣泛,多集中在PK和安全性。但有研究發現,ABCG234G>A突變是一個可以顯著延長埃克替尼中位總生存期(OS;64個月vs34個月)的重要遺傳學指標[12]。

  4PK指標

  6種EGFR-TKIs藥物的PK指標,見表4。血藥谷濃度(后簡稱谷濃度)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)是2個重要的PK指標,可反映藥物治療的安全性和/或有效性。當吉非替尼的谷濃度>200ng·mL-1時,OS更長(14.6個月vs4.7個月),但同時皮疹的發生率也越高[13]。埃克替尼穩態谷濃度與PFS和OS的延長相關(均P<0.05),并與2級皮膚相關藥物不良反應的發生風險有關,且當谷濃度>1000ng·mL-1時,可減少腫瘤轉移[14]。厄洛替尼的谷濃度顯著影響皮疹的發生率和嚴重程度[15]。阿法替尼谷濃度與患者早期腹瀉嚴重程度呈線性正相關[16]。吉非替尼與奧希替尼AUC分別與患者出現腹瀉[17]和皮疹的風險相關[18]。此外,藥物代謝產物的濃度也可能與其安全性相關,如厄洛替尼[13]代謝物OSI-420濃度與藥物不良反應的嚴重程度呈明顯正相關;埃克替尼的高濃度代謝物M20和M40使藥物肝毒性發生率顯著提高[14]。

  5討論

  本文對6種臨床常用的EGFR-TKIs的個體差異性指標做了整理,除阿法替尼外,本文列舉的5種藥物都主要經肝代謝,且6種藥物均為P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)轉運體的底物。其中,亞洲人群中突變率較高的CYP酶和轉運體的SNP都有研究報道,其為影響EGFR-TKIs的PK和PD的重要因子。但是現仍存在一些爭議,埃克替尼在中文說明書中的主要代謝酶是CYP3A4和CYP2C19,而在一項利用重組CYP酶和人肝微粒體與特異性CYP抑制藥結合使用的體外實驗結果顯示,CYP3A4(各代謝途徑占總肝代謝的比例)約為77%~87%,其次是CYP3A5(5%~15%)和CYP1A2(3.7%~7.5%),其他同工酶幾乎沒有貢獻[19]。

  此外,年齡、性別和種族等也都是影響藥效的重要協變量。CYP1A在吸煙患者中介導的代謝會急劇增高,從而可能加快經該酶代謝藥物的消除速率。在一項Ⅳ期研究的亞組分析中,埃克替尼在不吸煙的受試者中顯示了更好的應答[20]。同時,EGFR-TKIs的溶解度具有pH依賴性,合用抑酸藥(如奧美拉唑等)也可能導致其血藥峰濃度低于治療窗。目前,專門針對EGFR-TKIs個體差異指標進行探索的研究多為小樣本量回顧性隊列研究,且受多種混雜因素的影響,各研究間結果存在相悖的情況,所以仍需開展前瞻性大樣本量隊列研究對臨床常用的EGFR-TKIs的藥物遺傳學指標和PK指標進行更嚴謹地評估,從而推動個體化藥物治療的更好發展,為患者帶來更高的治療收益。——論文作者:王紫愉1,2,杜欣1,3,吳紫陽1,于之恒1,楊麗1,劉維1,陳丁丁2

  相關期刊推薦:《中國臨床藥理學雜志》是于1985年由國家科委批準、中國藥學會主辦、北京大學臨床藥理研究所承辦、由韓啟德院士為主編的向國內外公開發行的全國一級學術刊物,也是我國中文核心期刊之一。主要以為醫院藥師、醫師和大專院校、科研單位和臨床藥學研究人員。旨在為我國廣大臨床藥學和醫學工作者提供一個學術交流、信息傳遞和了解國內外臨床藥學及相關學科發展情況的窗口與平臺。

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