發布時間:2021-03-08所屬分類:醫學論文瀏覽:1300次
摘 要: 摘要:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)是治療表皮生長因子受體突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線用藥,在臨床應用過程中,可觀察到血藥濃度及安全性、有效性的個體差異,可能與藥物代謝酶和轉運體的基因多態性相關。因此,本文對臨床常用的6
摘要:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)是治療表皮生長因子受體突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線用藥,在臨床應用過程中,可觀察到血藥濃度及安全性、有效性的個體差異,可能與藥物代謝酶和轉運體的基因多態性相關。因此,本文對臨床常用的6種EGFR-TKIs可能相關的藥物遺傳學指標和藥代動力學指標進行整理并作一綜述。
關鍵詞:表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥;非小細胞肺癌;藥物遺傳學;藥代動力學;個體差異
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIs)已廣泛用于Ⅳ期EGFR突變非小細胞肺癌的一線治療,在顯著延長了肺癌患者生存期的同時,極大簡化了患者的藥物治療方式,但其在臨床應用中發現存在個體差異性的問題。在藥物遺傳學方面,由于大部分TKI類藥物為肝藥酶細胞色素P450(CYP)酶的底物,許多也是外排轉運體的底物,因而相關肝藥酶與轉運體的基因多態性會影響TKI類藥物的吸收和代謝過程。藥物在藥代動力學(PK)指標上呈現的個體差異也會進一步影響藥物的有效性和安全性[1]。本文對6種EGFR-TKIs的個體差異性指標進行整理報告。
1PK
特征6種EGFR-TKIs口服生物利用度約60%~90%,達峰時間tmax)約3~6h,體內吸收過程個體間變異較大且部分藥物吸收受食物影響;6種藥物均易與血漿蛋白結合,在組織內呈廣泛分布;除阿法替尼外,其余5種藥物均主要經代謝消除[代謝分數(fm)>80%];排泄均以糞便途徑為主。6種EGFR-TKIs的PK特征見表1。
2常見代謝酶和轉運體突變位點
CYP酶在人體藥物代謝過程中起著十分關鍵的作用,編碼CYP酶家族的基因存在著廣泛的單核苷酸多態性(SNP),但僅有某些CYP酶亞型的功能受到影響,例如:遺傳變異對CYP2D6的功能影響最大;而CYP1A1和CYP3A4則較少影響酶的功能性[2]。致CYP酶活性改變的常見SNP主要有:突變后酶活性減弱的如CYP3A5*3和*7,CYP1A2*1K,CYP2D6*2、CYP2D6*10、CYP2D6*5、CYP2C19*2和CYP2C19*3;突變后酶活性增強的如CYP1A2*1F、CYP2D6*2X和CYP2C19*17。除阿法替尼外,均可見因藥物主要代謝酶的基因多態性影響酶活性及藥物代謝過程,最終導致PK指標,甚至是療效和安全性出現不同程度個體差異的報道。
藥物轉運體是存在于細胞膜上的一類具有轉運功能的蛋白質或多肽,其通過對底物藥物的攝取或外排,影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)過程,進而對藥物有效性和安全性產生重要影響[3]。與CYP酶類似,編碼轉運體的基因多態性同樣會影響轉運體的表達水平和功能。P-gp在亞洲人群中突變率較高的SNP共3種,分別是ABCB11236C>T、2677G>T/A和3435T>A,在亞洲人群中的突變率為68.5%,45.0%,6.7%和40.0%[4]。攜帶3435T>A野生型的高加索人小腸P-gp表達是攜帶純合子突變型人群的2倍,3435T>A常常與1236C>T及2677G>T/A連鎖突變[5]。乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的2個非同義SNP,分別為ABCG234G>A和ABCG2421C>A,其在中國人群突變概率均為30%左右[6]。此外,也有研究報告-15622C>T、1143C>T、16702C>T等對EGFR-TKIs的PK或藥效學(PD)產生影響[7],除16702C>T突變后會使肝中BCRP蛋白表達增高外,421C>A、-15622C>T、1143C>T突變均會降低組織中的BCRP水平[8-9],而34G>A對轉運體表達的影響尚不清楚。
3藥物遺傳學指標藥物遺傳學指標
對6種EGFR-TKIs的PK/PD影響效果見表2和表3。從表中可見,一代藥物的相關研究數量最多,研究范圍覆蓋更全面,涵蓋了代謝酶和轉運體的研究,考察指標包括安全性及有效性。二代次之,奧希替尼最少,其原因可能與上市時間差相關。
在CYP酶方面,CYP3A4雖然是大部分EGFR-TKIs的主要代謝酶,但只在厄洛替尼觀察到CYP3A4*18突變人群的體內藥物暴露和藥物不良反應發生率升高[10]。另外值得一提的是,服用厄洛替尼CYP1A1*2C野生型非小細胞型肺癌(NSCLC)患者的無進展生存期(PFS)明顯長于突變型患者[11](18個月vs15個月)。CYP1A1也是唯一一個與藥物有效性相關的CYP酶系遺傳學影響指標。其他參與EGFR-TKIs代謝的CYP酶,其多態性都一定程度地改變了底物藥物的PK指標或者進一步地影響了藥物不良反應發生率或嚴重程度。在轉運體方面,ABCB1和ABCG2對藥物的影響較為廣泛,多集中在PK和安全性。但有研究發現,ABCG234G>A突變是一個可以顯著延長埃克替尼中位總生存期(OS;64個月vs34個月)的重要遺傳學指標[12]。
4PK指標
6種EGFR-TKIs藥物的PK指標,見表4。血藥谷濃度(后簡稱谷濃度)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)是2個重要的PK指標,可反映藥物治療的安全性和/或有效性。當吉非替尼的谷濃度>200ng·mL-1時,OS更長(14.6個月vs4.7個月),但同時皮疹的發生率也越高[13]。埃克替尼穩態谷濃度與PFS和OS的延長相關(均P<0.05),并與2級皮膚相關藥物不良反應的發生風險有關,且當谷濃度>1000ng·mL-1時,可減少腫瘤轉移[14]。厄洛替尼的谷濃度顯著影響皮疹的發生率和嚴重程度[15]。阿法替尼谷濃度與患者早期腹瀉嚴重程度呈線性正相關[16]。吉非替尼與奧希替尼AUC分別與患者出現腹瀉[17]和皮疹的風險相關[18]。此外,藥物代謝產物的濃度也可能與其安全性相關,如厄洛替尼[13]代謝物OSI-420濃度與藥物不良反應的嚴重程度呈明顯正相關;埃克替尼的高濃度代謝物M20和M40使藥物肝毒性發生率顯著提高[14]。
5討論
本文對6種臨床常用的EGFR-TKIs的個體差異性指標做了整理,除阿法替尼外,本文列舉的5種藥物都主要經肝代謝,且6種藥物均為P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)轉運體的底物。其中,亞洲人群中突變率較高的CYP酶和轉運體的SNP都有研究報道,其為影響EGFR-TKIs的PK和PD的重要因子。但是現仍存在一些爭議,埃克替尼在中文說明書中的主要代謝酶是CYP3A4和CYP2C19,而在一項利用重組CYP酶和人肝微粒體與特異性CYP抑制藥結合使用的體外實驗結果顯示,CYP3A4(各代謝途徑占總肝代謝的比例)約為77%~87%,其次是CYP3A5(5%~15%)和CYP1A2(3.7%~7.5%),其他同工酶幾乎沒有貢獻[19]。
此外,年齡、性別和種族等也都是影響藥效的重要協變量。CYP1A在吸煙患者中介導的代謝會急劇增高,從而可能加快經該酶代謝藥物的消除速率。在一項Ⅳ期研究的亞組分析中,埃克替尼在不吸煙的受試者中顯示了更好的應答[20]。同時,EGFR-TKIs的溶解度具有pH依賴性,合用抑酸藥(如奧美拉唑等)也可能導致其血藥峰濃度低于治療窗。目前,專門針對EGFR-TKIs個體差異指標進行探索的研究多為小樣本量回顧性隊列研究,且受多種混雜因素的影響,各研究間結果存在相悖的情況,所以仍需開展前瞻性大樣本量隊列研究對臨床常用的EGFR-TKIs的藥物遺傳學指標和PK指標進行更嚴謹地評估,從而推動個體化藥物治療的更好發展,為患者帶來更高的治療收益。——論文作者:王紫愉1,2,杜欣1,3,吳紫陽1,于之恒1,楊麗1,劉維1,陳丁丁2
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