發(fā)布時(shí)間：2020-03-25所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 摘要：急性肺損傷(Au)/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)是全身炎性反應(yīng)綜合征在肺部的表現(xiàn)，炎癥失控是病變的本質(zhì)，炎性介質(zhì)啟動(dòng)了ALI的發(fā)生。Au時(shí)常有重癥腎上腺皮質(zhì)功能不全，補(bǔ)充外源性糖皮質(zhì)激素(GC)可糾正內(nèi)源性GC的代謝異常，并可通過其受體介導(dǎo)的對(duì)多種信號(hào)
摘要：急性肺損傷(Au)/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)是全身炎性反應(yīng)綜合征在肺部的表現(xiàn)，炎癥失控是病變的本質(zhì)，炎性介質(zhì)啟動(dòng)了ALI的發(fā)生。Au時(shí)常有重癥腎上腺皮質(zhì)功能不全，補(bǔ)充外源性糖皮質(zhì)激素(GC)可糾正內(nèi)源性GC的代謝異常，并可通過其受體介導(dǎo)的對(duì)多種信號(hào)通路的多效性表達(dá)，抑制多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，減少炎性介質(zhì)的釋放而發(fā)揮抗炎、免疫抑制的作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外使用GC治療ALI的經(jīng)驗(yàn)表明，“早期使用，中小劑量，延長(zhǎng)時(shí)間，逐漸減量”的用藥方案可望縮短病程，改善患者預(yù)后，但其確切的療效有待于進(jìn)一步系統(tǒng)研究證實(shí)。
關(guān)鍵詞：急性肺損傷;成人呼吸窘迫綜合征;全身炎性反應(yīng)綜合征;糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)因其抗炎和免疫抑制特性而被廣泛應(yīng)用于臨床重癥的治療，但治療急性肺損傷(acutelunginjury，ALI)/成人呼吸窘迫綜合征(adultrespiratorydistresssyndrome，ARDS)則褒貶不一。隨著人們對(duì)糖皮激素受體(glucocorticoidreceptor，GR)研究的深入及對(duì)重癥相關(guān)性腎上腺皮質(zhì)功能不全理解的加深，發(fā)現(xiàn)ALI存在著內(nèi)源性皮質(zhì)激素生產(chǎn)不足、利用不當(dāng)、活性不足和激素抵抗等特點(diǎn)，補(bǔ)充外源性皮質(zhì)激素可抑制核因子KB(nuclearfactorkappaB，NF.KB)的活性及KB抑制因子的降解，減少炎性細(xì)胞因子的釋放，但用藥時(shí)機(jī)、使用劑量、持續(xù)時(shí)間仍有爭(zhēng)議。在復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，現(xiàn)就GC對(duì)ALI治療的作用機(jī)制及其應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。
1GC及其受體
GC是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一種代謝調(diào)節(jié)激素。在血漿中GC大部分以皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白的形式存在，少部分處于游離狀態(tài)的GC可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)與特異性GR結(jié)合，結(jié)合后GR的構(gòu)象發(fā)生改變?cè)龠M(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞核中，激活的GR與DNA上的GC調(diào)節(jié)成分結(jié)合，轉(zhuǎn)變成活性GC-GR復(fù)合物，激活免疫活性，抑制了核因子KB的活性及核因子KB抑制蛋白的降解，調(diào)控蛋白mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，減少了炎性細(xì)胞因子的生成¨。GR屬于核激素受體超家族成員，有GRol和GRI3兩種受體形式，GC主要通過與GRa的結(jié)合發(fā)揮生理藥理作用。GRI3不能與氫化可的松結(jié)合，但卻可以與細(xì)胞內(nèi)的GC反應(yīng)元件結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，GRI3對(duì)GR僅功能具有拮抗作用，GR{3可能是GRot的內(nèi)源性抑制因子，對(duì)GC的生理及藥理效應(yīng)發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用]。
2ALI中炎性介質(zhì)與相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全
嚴(yán)重感染創(chuàng)傷時(shí)，炎性介質(zhì)會(huì)大量釋放，在炎性介質(zhì)和趨化因子的作用下，多形核白細(xì)胞在肺毛細(xì)血管內(nèi)聚集黏附、移出血管、趨化游走至炎性病灶，進(jìn)行吞噬、脫顆粒、呼吸爆發(fā)等反應(yīng)，釋放溶酶體酶、氧自由基和蛋白分解酶等物質(zhì)，損傷肺組織，然后藉肺泡上皮脫屑而移至肺泡腔。經(jīng)刺激而激活的肺泡巨噬細(xì)胞也釋放白細(xì)胞介素1(interleukin一1，IL一1)、腫瘤壞死因子OL和IL一8等促使多形核白細(xì)胞在肺內(nèi)趨化和聚集啟動(dòng)ALI的發(fā)生。NF-KB是一種具有轉(zhuǎn)錄激活功能的蛋白質(zhì)，可在炎癥部位高度表達(dá)，革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分脂多糖可通過NF—KB途徑，放大機(jī)體炎性反應(yīng)，NF.KB的活化參與了ALI的發(fā)病過程。NF—KB與GR互為生理拮抗，NF—KB是免疫反應(yīng)的激活因子，而GR是免疫反應(yīng)的抑制因子，GC在一些細(xì)胞內(nèi)可以通過上調(diào)核因子KB抑制蛋白OL基因而抑制NF.KB的活性;GC還可抑制NF.KB的活性及KB抑制因子的降解，從而抑制多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，使炎性細(xì)胞因子在ARDS中的釋放減少。
1991年，Rothwell等最先提出相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全的概念，相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全被認(rèn)為是處于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下患者血皮質(zhì)激素水平升高，但仍不能滿足機(jī)體應(yīng)激需要的腎上腺皮質(zhì)功能失代償?shù)臓顟B(tài)，而感染是引起腎上腺皮質(zhì)功能不全的常見原因。ALI時(shí)由于大量細(xì)胞因子釋放，激活下丘腦.腺垂體一腎上腺皮質(zhì)軸，使皮質(zhì)激素分泌失去正常的晝夜節(jié)律變化，或由于促炎介質(zhì)的大量生成，導(dǎo)致全身或組織出現(xiàn)特異性皮質(zhì)激素拮抗引起過度免疫調(diào)節(jié)，使正常的腎上腺應(yīng)激水平和升高的皮質(zhì)激素難以控制炎性反應(yīng)。2008年Marik等提出了重癥相關(guān)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(criticalillness—Fe—latedcorticosteroidinsuficiency，CIRCI)的概念，涉及皮質(zhì)激素的產(chǎn)生不足及利用不當(dāng)兩個(gè)方面。其本質(zhì)是皮質(zhì)激素活性不足，使炎癥轉(zhuǎn)錄因子下調(diào)，其中GC抵抗也起了重要作用。CIRCI是由于過度炎性免疫反應(yīng)所致，低血壓時(shí)液體療法無(wú)效，常需要使用血管活性藥物，故ICU患者有前述表現(xiàn)者要考慮到有CIRCI之可能。上述表明，無(wú)論是腎上腺皮質(zhì)激素絕對(duì)不足還是相對(duì)缺乏，無(wú)論是活性不足還是利用不當(dāng)，危重患者補(bǔ)充外源性皮質(zhì)激素是有堅(jiān)實(shí)的理論根據(jù)的。
3GC應(yīng)用時(shí)機(jī)與劑量
從理論上來(lái)說(shuō)，GC可通過抑制中性粒細(xì)胞活化，成纖維細(xì)胞增殖及膠原沉積來(lái)終止重癥或頑固性ALI/ARDS的進(jìn)展l9J，只要實(shí)施對(duì)感染的嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，不會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)¨“j。然而，多中心隨機(jī)雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)大劑量GC對(duì)ALI有害無(wú)益，在ALL/ARDS早期，短期應(yīng)用大劑量GC組相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，個(gè)別研究甚至發(fā)現(xiàn)GC治療組病死率高于對(duì)照組¨。。有資料表明，Au/ARDS早期(第1～3天)，支氣管肺泡灌洗液中抗炎介質(zhì)(IL.1B、IL-6和IL.10)水平可達(dá)到峰值，這是ALI/ARDS早期限制肺部過度強(qiáng)烈炎性反應(yīng)的重要機(jī)制，而早期大劑量短療程應(yīng)用GC，可破壞早期炎癥抑制和促炎因子之間的平衡，加重了肺部炎性反應(yīng)。
2009年，Meduri等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)全身性炎癥的進(jìn)展或緩解與ARDS的進(jìn)展或緩解有明確的因果關(guān)系。進(jìn)展性ARDS患者，在細(xì)胞水平上，雖然血中皮質(zhì)激素水平較高，但GC缺乏，介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子和趨化因子轉(zhuǎn)錄下調(diào)，與緩解性ARDS患者相比，進(jìn)展性ARDS患者全身及肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞因子及趨化因子、肺泡.毛細(xì)血管膜通透性及纖維化標(biāo)志物均持續(xù)升高。在組織水平上，持續(xù)產(chǎn)生的炎性介質(zhì)導(dǎo)致組織損傷、血管內(nèi)外凝血、間質(zhì)細(xì)胞增殖，所有這一切導(dǎo)致肺修復(fù)不良及肺外器官功能不全。他們發(fā)現(xiàn)，持續(xù)低到中等劑量的GC療法可促進(jìn)炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的下調(diào)，可明顯降低全身性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，改善肺及肺外器官功能障礙評(píng)分，縮短ICU停留時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間。
相關(guān)期刊推薦：《中國(guó)醫(yī)藥指南》雜志是經(jīng)國(guó)家新聞出版總署和國(guó)家科學(xué)技術(shù)部正式批準(zhǔn)的國(guó)家級(jí)學(xué)術(shù)類綜合醫(yī)學(xué)期刊，2003年創(chuàng)刊。大16開，旬刊。刊載醫(yī)學(xué)臨床領(lǐng)域的理論與實(shí)踐新進(jìn)展、新成果，是廣大醫(yī)藥是廣大醫(yī)藥工作者發(fā)表論文的學(xué)術(shù)平臺(tái)。期刊欄目有：論著、專題論述、臨床研究、醫(yī)藥論壇、實(shí)踐探索、學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴、醫(yī)學(xué)長(zhǎng)廊、護(hù)理專欄等。
Meduri等¨”先后進(jìn)行ARDS后期(機(jī)械通氣治療后7d)GC治療，證實(shí)小劑量GC[甲潑尼龍2ms/(kg·d)，10-14d;1ms/(kg·d)，15-21d]可改善肺損傷指數(shù)和氧和指數(shù)(PaO/FiO：)，降低多臟器功能不全的發(fā)生率，提高了脫機(jī)拔管的成功率和生存率。Tang等¨通過檢閱國(guó)際上用甲潑尼龍治療ALI/ARDS的研究資料發(fā)現(xiàn)，0.5～2.5ms/(kg·d)劑量的甲潑尼龍可延長(zhǎng)脫機(jī)時(shí)間，縮短ICU停留時(shí)間，改善多臟器功能不全綜合征的評(píng)分、肺損傷指數(shù)及PaO/FiO，可降低病死率和發(fā)病率，并不增加感染、神經(jīng)肌肉疾病等并發(fā)癥。Wang等¨選用80只Wistar大鼠隨機(jī)分為4組進(jìn)行試驗(yàn)，認(rèn)為小劑量地塞米松可減輕內(nèi)毒素鼠肺部炎癥及纖維化，可能通過GR水平的上調(diào)，促進(jìn)GR蛋白的核轉(zhuǎn)位而增加了毒素鼠肺GR的表達(dá)。Meduri等主張甲潑尼龍持續(xù)應(yīng)用，在ARDS早期初始量應(yīng)用1ms/(kg·d)，對(duì)難治j生ARDS，應(yīng)用甲潑尼龍2ms/(kg·d)，具體方案見表1和表2。為防血糖變化，應(yīng)以液體輸注。為明確有無(wú)感染，特別是無(wú)發(fā)熱性感染，應(yīng)實(shí)施對(duì)感染的嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。Marik等最近評(píng)估了8例ARDS患者使用GC的效果，主張延長(zhǎng)甲潑尼龍使用時(shí)問，ARDS早期甲潑尼龍1ms/(kg·d)，7～9d后若癥狀不改善可增加2ms/(kg·d)，認(rèn)為該治療方案可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，且費(fèi)用低，療效高，若施以相應(yīng)的預(yù)防措施具有較低的治療風(fēng)險(xiǎn)。Diaz等¨認(rèn)為GC應(yīng)用于治療失敗嚴(yán)重威脅生命的低氧血癥患者，甲潑尼龍的用量應(yīng)為1m(kg·d)，對(duì)發(fā)病14d后，需要或可能需要神經(jīng)肌肉麻醉劑的患者不再使用GC。盡管理想的持續(xù)治療時(shí)間仍不清楚，但治療3d癥狀不改善者可終止治療，若癥狀改善應(yīng)延長(zhǎng)治療時(shí)間。盡管有些學(xué)者認(rèn)為激素停藥太快會(huì)導(dǎo)致炎癥反跳脫機(jī)失敗，但7d的治療足以改善缺氧狀態(tài)。他們建議在延長(zhǎng)治療時(shí)間時(shí)，應(yīng)對(duì)每位患者權(quán)衡利弊，實(shí)施嚴(yán)格的感染監(jiān)測(cè)，適當(dāng)治療潛在的感染。
4小結(jié)
在Au時(shí)，炎性細(xì)胞因子過度產(chǎn)生，降低了GC與GR的親和力，使靶器官產(chǎn)生GC抵抗，引起過度免疫調(diào)節(jié)，使正常的腎上腺應(yīng)激水平和升高的皮質(zhì)激素不足以控制炎性反應(yīng)，引發(fā)CIRCI。同時(shí)GR下調(diào)使GC與GR結(jié)合的機(jī)會(huì)減少，導(dǎo)致活性GC—GR復(fù)合物減少，胞核中NF.KB的活性增高，進(jìn)一步刺激了炎性細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄，造成IL一1、IL-6、腫瘤壞死因子等大量釋放，致使內(nèi)源性GC無(wú)法調(diào)節(jié)宿主防御反應(yīng)。補(bǔ)充外源性GC，可補(bǔ)償靶器官對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)激素的無(wú)力反應(yīng)。外源性GC可通過GR介導(dǎo)抑制NF.KB的活性及核因子KB抑制蛋白僅的降解，從而阻止NF.KB與炎性反應(yīng)控制基因上的KB位點(diǎn)結(jié)合，減少炎性細(xì)胞因子的生成。晚期可抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞的增生，延緩纖維化的形成。但使用GC不可忽視其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，我國(guó)2006版《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷治療指南》不推薦常規(guī)應(yīng)用GC預(yù)防和治療ARDS，但對(duì)于過敏原因?qū)е碌腁RDS患者，感染性休克并發(fā)ARDS的患者如合并腎上腺皮質(zhì)功能不全，可考慮應(yīng)用替代劑量的GC【22J。目前認(rèn)為ALI/ARDS常規(guī)治療難以奏效或效果不佳時(shí)，可不失時(shí)機(jī)地應(yīng)用GC，“早期、中小劑量、延長(zhǎng)時(shí)間、逐漸減量”是備受國(guó)內(nèi)外推崇的方案，但其合理性和有效性尚待進(jìn)一步在實(shí)踐中證實(shí)，在應(yīng)用時(shí)機(jī)、使用劑量、持續(xù)時(shí)間上還要進(jìn)一步研究完善。
