發(fā)布時間：2016-03-17所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 在當前有關(guān)乙肝病毒的治療新應(yīng)用方式有哪些呢，要如何來推動現(xiàn)在醫(yī)學(xué)建設(shè)新方式呢?本文是一篇醫(yī)學(xué)論文。有抗HBV效果但尚未被食品藥品管理局證實的另兩種口服藥物是恩曲他濱和克拉夫定。恩曲他濱的結(jié)構(gòu)、效果和耐藥性類似于拉米夫定,并無優(yōu)勢。停止克拉夫定治
在當前有關(guān)乙肝病毒的治療新應(yīng)用方式有哪些呢，要如何來推動現(xiàn)在醫(yī)學(xué)建設(shè)新方式呢?本文是一篇醫(yī)學(xué)論文。有抗HBV效果但尚未被食品藥品管理局證實的另兩種口服藥物是恩曲他濱和克拉夫定。恩曲他濱的結(jié)構(gòu)、效果和耐藥性類似于拉米夫定,并無優(yōu)勢。停止克拉夫定治療后數(shù)月HBV-DNA的持久抑制有別于其他口服藥物。然而,初步的臨床試驗提示,克拉夫定抑制HBV-DNA和引起HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的效果低于其他口服藥物。
摘要：近年來,慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒研究進展明顯。抗HBV藥物有α干擾素、α-2a聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋等。該文概述了這些抗病毒藥物的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、耐藥性及聯(lián)合治療等。
關(guān)鍵詞：慢性乙肝,肝炎治療,病毒醫(yī)學(xué),醫(yī)學(xué)論文
慢性乙型肝炎;抗病毒藥物;治療
根據(jù)乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B virus Eantigen,HBeAg)的狀況可將慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染分為兩種情況,即HBeAg陽性慢性HBV感染和HBeAg陰性慢性HBV感染。HBV感染常需要數(shù)年才到嚴重的結(jié)果。目前抗病毒治療的療效檢測指標包括血清學(xué)指標(即是否出現(xiàn)HBeAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)化,通常表明向HBV攜帶的轉(zhuǎn)化或血清學(xué)恢復(fù)),病毒學(xué)指標[即HBV-DNA水平呈對數(shù)下降或HBV-DNA下降到不能檢測的水平(<10 U·mL-1)],生物學(xué)指標(即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平恢復(fù)正常)和組織學(xué)指標(即壞死性炎癥程度和纖維化階段的改善)。抗病毒治療就是要使這些指標好轉(zhuǎn),并能在治療結(jié)束后得以維持。
1抗病毒藥物的臨床應(yīng)用
美國批準治療HBV感染的藥物有7種:α干擾素、α-2α聚乙二醇干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。干擾素因需每天注射或每周3次注射,已被長效聚乙二醇干擾素所替代,后者每周只需1次。多項試驗表明,用抗病毒藥物治療1 a,可使13%~95%的患者血清HBV-DNA下降到無法測定的水平,使38%~79%的患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平降為正常,12%~27%的患者HBeAg產(chǎn)生血清學(xué)轉(zhuǎn)化。能顯著抑制HBV-DNA的藥物常能達到臨床治療目的。在耐藥性不同的口服藥物中,核酸類似物阿德福韋酯和替諾福韋與拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋沒有交叉耐藥性。阿德福韋酯的耐藥率在治療的第1年很低,但第4年末可達30%。阿德福韋酯對耐拉米夫定的HBV感染者非常有效。在可用藥物中,阿德福韋酯抑制HBV-DNA的效力最低、最慢,引起HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的可能性最小,導(dǎo)致“原發(fā)性無反應(yīng)”,即不能使20%~50%患者的HBV-DNA水平下降2log10的可能性最大,因而限制了它的使用。
醫(yī)學(xué)論文：《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》，《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》(雙月刊)1991年創(chuàng)刊，本刊是由中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會與湖北中醫(yī)學(xué)院主辦的、國內(nèi)外肝病領(lǐng)域內(nèi)唯一的一份中西醫(yī)結(jié)合的國際標準連續(xù)出版物。本刊以國內(nèi)外知名的肝病專家為學(xué)術(shù)顧問,嚴格遵循“基礎(chǔ)與臨床并重”、“普及與提高兼顧”、“中西醫(yī)結(jié)合”的辦刊宗旨,力求以最快的速度如實報道國內(nèi)外中西醫(yī)防治肝病的新理論、新成果、新進展、新動向、新療法、新藥物、新經(jīng)驗。深受廣大肝病臨床醫(yī)務(wù)人員和研究人員的喜愛。
HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化后,鞏固治療6~12個月或更長時間,可使約80%口服治療的HBeAg陽性患者產(chǎn)生持續(xù)性效果,但除少數(shù)HBeAg陰性者外,多數(shù)于停止治療后復(fù)發(fā)。由于有些治療效果并非呈持續(xù)性,治療后需認真監(jiān)測是否有復(fù)發(fā)。幾乎所有HBeAg陰性患者和約80%尚未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的HBeAg陽性患者應(yīng)在1 a后繼續(xù)用核苷或核苷酸治療,在未出現(xiàn)耐藥時,這樣的治療總體上能維持其臨床效果。
抗病毒治療可延緩肝纖維化,甚至使肝硬化逆轉(zhuǎn),提高存活率。與聚乙二醇干擾素不同,口服藥物對以前使用干擾素無效的患者仍然有效,能被安全有效地用于肝功能失代償患者的搶救治療,延遲或避免肝移植;在有進展性肝纖維化和肝硬化的患者中,可預(yù)防肝功能失代償。
聚乙二醇干擾素的不良反應(yīng)包括類流感癥狀、骨髓抑制、抑郁和焦慮、自身免疫性疾病,尤其是自身免疫性甲狀腺炎,需作密切的醫(yī)學(xué)和實驗監(jiān)測。多數(shù)口服藥在擴大應(yīng)用后,其不良反應(yīng)都可接受,但因阿德福韋和替諾福韋可引起腎中毒,核苷酸治療時應(yīng)定期檢測腎功能。在臨床使用前進行的嚙齒動物毒研究中,高于人體使用量30~40倍的恩替卡韋與肺、腦和肝腫瘤有關(guān),但在兔和狗實驗中尚未觀察到類似結(jié)果。替比夫定可引起少數(shù)嚴重的中毒反應(yīng),使用2 a后肌酸激酶水平升高者比用拉米夫定治療患者更常見,還可引起周圍神經(jīng)疾病。
與口服藥物1 a相比,聚乙二醇干擾素注射治療1 a出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的可能性更大。然而,口服藥物通常使用1 a以上,到第2年末可達到與聚乙二醇干擾素治療類似的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率(約30%),5 a時HBeAg血清轉(zhuǎn)化率約50%。早期研究提示,干擾素治療1 a時HBeAg血清轉(zhuǎn)化率高于口服藥物。然而,聚乙二醇干擾素和某些更新的、更有效的口服藥物相比,HBeAg消失率是類似的。另外,接受拉米夫定治療的西方患者在出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)化和停止治療后,可出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)化(3 a為20%),這類似于干擾素治療的結(jié)果。干擾素或口服藥物治療產(chǎn)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化的患者中,共價閉合環(huán)狀DNA的減少類似。
2抗病毒藥物的耐藥性
聚乙二醇干擾素治療中未發(fā)現(xiàn)耐藥。L-核苷(如拉米夫定、替比夫定)與HBV-DNA聚合酶C區(qū)的酪氨酸、蛋氨酸和天冬氨酸出現(xiàn)變異和與能降低治療效果的聚合酶A和B區(qū)上游代償性變異有關(guān)。核苷酸類似物(阿德福韋酯、替諾福韋)的耐藥性與聚合酶B和D區(qū)的變異有關(guān)。盡管拉米夫定的耐藥性可限制它的臨床效果,戊環(huán)鳥嘌呤類似物恩替卡韋和替諾福韋的耐藥性仍較低。耐藥可降低藥物效果,促進進展性肝硬化和肝移植后患者的肝功能障礙。另外,口服藥物間有交叉耐藥,出現(xiàn)一種藥物(如拉米夫定)的耐藥,便不能選擇其他藥物(如替比夫定和恩替卡韋)作后續(xù)治療。由于替比夫定治療1~2 a可導(dǎo)致耐藥,故其沒有在慢性HBV感染的治療中被廣泛使用。核苷酸對核苷耐藥者有效,反之亦然。拉米夫定耐藥的HBV感染者經(jīng)恩替卡韋治療1 a時,耐藥率為7%,2 a時為16%,3 a為35%,4 a為43%。耐藥者通常能在初次病毒學(xué)反應(yīng)后,尤其伴隨丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高時檢出HBV-DNA上升>1 log10。
3聯(lián)合治療
對尚未治療的乙型肝炎患者聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥不增加效果。盡管聚乙二醇干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療使HBV-DNA下降(1~2)log10,但聯(lián)合治療并不引起持續(xù)的治療效果。替比夫定和拉米夫定聯(lián)合治療的抗病毒作用并不能勝過單獨使用替比夫定的效果。不同耐藥機制的藥物聯(lián)合使用可限制耐藥的發(fā)生。然而,用恩替卡韋或替諾福韋治療早期,耐藥很輕微。實際上,在耐藥發(fā)生后增加一種藥物是非常成功的策略。目前缺乏證實聯(lián)合治療的效果勝過單藥治療的資料,除耐藥可能促進或加重肝衰竭患者外,現(xiàn)行治療指南未推薦聯(lián)合治療。在治療期間出現(xiàn)耐藥的HBV感染患者中,可增加第2種耐藥機制不同的藥物。
總之,由于阿德福韋酯降低HBV-DNA比其他藥更慢,24周并不能預(yù)測48周的結(jié)果,建議于48周時監(jiān)測,而不是24周。恩替卡韋從遺傳學(xué)上不易產(chǎn)生耐藥性,它可使幾乎所有患者迅速降低HBV-DNA水平,因而不建議臨時改變其治療。拉米夫定和替比夫定因高耐藥而不作為一線治療。隨著拉米夫定、替比夫定和阿德福韋酯被更高效、更快速抑制和耐藥性較低的恩替卡韋和替諾福韋所代替,24周或更晚時改變治療方法是不可取的,建議在治療中監(jiān)控血清HBV-DNA水平和對有不適宜反應(yīng)的患者修改治療方案。
