發(fā)布時間：2015-12-15所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： 骨骼是支撐我們身體的重要部分，由于現(xiàn)在人們的生活方式不正確，就會造成骨質(zhì)疏松癥。本文是一篇醫(yī)藥論文。我們也知道骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)是患者的骨密度和強(qiáng)度顯著下降、導(dǎo)致易于發(fā)生脆性骨折,發(fā)病率和死亡率很高。雙膦酸鹽類藥物的廣泛應(yīng)用在很大程度上改變了
骨骼是支撐我們身體的重要部分，由于現(xiàn)在人們的生活方式不正確，就會造成骨質(zhì)疏松癥。本文是一篇醫(yī)藥論文。我們也知道骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)是患者的骨密度和強(qiáng)度顯著下降、導(dǎo)致易于發(fā)生脆性骨折,發(fā)病率和死亡率很高。雙膦酸鹽類藥物的廣泛應(yīng)用在很大程度上改變了患者的病程。這類藥物能夠與礦化骨骼迅速結(jié)合,由此破壞骨吸收過程而逐漸提高骨密度、降低骨折風(fēng)險,盡管減少的大部分是椎骨骨折風(fēng)險而非髖骨或其他非椎骨骨折風(fēng)險。
摘要：骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是多種原因引起的一種骨病,是以骨量減少和骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征、致使骨的脆性增加并易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。在骨質(zhì)疏松癥的形成和發(fā)展過程中,鈣質(zhì)由骨骼往血液凈移動而形成礦物質(zhì)流失(demineralization),致使骨量減少、骨骼內(nèi)孔隙增大而呈中空疏松狀態(tài),此過程的進(jìn)展速率取決于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性的彼此消長[2]。
關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥,醫(yī)學(xué)管理方式,醫(yī)藥論文投稿
在骨質(zhì)疏松癥治療中,抑制破骨細(xì)胞活性和提高成骨細(xì)胞活性一直是藥物研發(fā)和治療的兩大著眼點(diǎn)。在現(xiàn)有藥物中,這兩個方面的代表性藥物分別為雙膦酸鹽類藥物和甲狀旁腺激素。但是,這兩類藥物均分別存在各自不同的不良反應(yīng),從而影響到臨床應(yīng)用。因此,在過去10年中,研究者們?nèi)栽诜e極尋找和開發(fā)更為安全的骨質(zhì)疏松癥治療藥物。
論文網(wǎng)推薦：《中國骨科臨床與基礎(chǔ)研究雜志》，《中國骨科臨床與基礎(chǔ)研究雜志》是由廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院主辦、國內(nèi)外公開發(fā)行的骨科專業(yè)學(xué)術(shù)期刊。2009年9月創(chuàng)刊，季刊，目前已被中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(全文版)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)檢索權(quán)威工具全文收錄。
在最近10年內(nèi),幾種新型骨質(zhì)疏松癥治療藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,已獲得的比較重要的研究進(jìn)展包括:①單次注射人化硬化蛋白(sclerostin)抗體(一種主要由骨細(xì)胞分泌的內(nèi)生細(xì)胞外因子Wnt拮抗物)能夠顯著增加骨形成標(biāo)志物并減少骨吸收標(biāo)志物、短時間內(nèi)提高骨密度;②口服組織蛋白酶(cathepsin)K抑制劑能持續(xù)提高所有骨骼位置的骨密度;③核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor κB ligand, RANKL)的抗體能夠減少高危婦女的椎骨和髖骨骨折發(fā)生率。
1 現(xiàn)有藥物的作用和不足
因骨吸收和骨形成與骨骼重塑有關(guān),故這類藥物的骨吸收抑制作用會迅速減少骨形成和組織更新,這會限制骨密度的提高。此外,骨轉(zhuǎn)換的逐漸減少和雙膦酸鹽類藥物的持續(xù)作用(甚至在停止服藥后仍可持續(xù)幾年)可能會導(dǎo)致出現(xiàn)下頜骨骨壞死和非典型股骨骨折等長期副作用[3]。
除雙膦酸鹽類藥物外,第一種能促進(jìn)骨形成的藥物甲狀旁腺激素也已獲準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。與雙膦酸鹽類藥物不同,每日注射甲狀旁腺激素在一開始時就能顯著提高骨形成標(biāo)志物、骨轉(zhuǎn)換和骨密度的水平。甲狀旁腺激素與雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合應(yīng)用(特別是當(dāng)后者的給藥間隔較長時)還會產(chǎn)生一些累加效應(yīng)。不過,甲狀旁腺激素的作用會隨用藥時間的延長而減弱,并且能同時觀察到骨吸收的增加。此外,也有人擔(dān)憂其可能有潛在致癌性[4]。
因此,在過去10年中,研究者們一直在努力尋找一些更為安全的骨質(zhì)疏松癥治療藥物,既能抑制骨吸收、又能促進(jìn)骨形成,以期替代或補(bǔ)充雙膦酸鹽類藥物和(或)甲狀旁腺激素的臨床應(yīng)用。
2 硬化蛋白抗體
硬化蛋白是一種來自骨細(xì)胞的內(nèi)生細(xì)胞外因子Wnt拮抗物[5],而編碼硬化蛋白的基因的突變能導(dǎo)致硬化性骨綜合征或van Buchem病(這是兩種高骨量綜合征)。2011年,人化的硬化蛋白單克隆抗體AMG 785開始進(jìn)行第一項(xiàng)臨床試驗(yàn),試驗(yàn)對象為健康的男性和絕經(jīng)后婦女。在這項(xiàng)Ⅰ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中,72名健康個體接受了單次皮下或靜脈內(nèi)注射,注射物為劑量漸升的AMG 785,隨后由研究者對他們進(jìn)行最長為85 d的隨訪。研究結(jié)果顯示,不僅幾個骨形成標(biāo)志物的水平有劑量依賴性的增加,而且骨吸收標(biāo)志物的水平也下降[6]。盡管研究的持續(xù)時間短,但仍檢測到脊柱骨的骨密度提高了多達(dá)5%,髖骨骨密度則提高了3%。這項(xiàng)短期研究還發(fā)現(xiàn),AMG 785治療安全且耐受性較好。但是,有6名個體產(chǎn)生了抗AMG 785的抗體(對其中2名個體進(jìn)行了中和),這可能會引起一些擔(dān)憂。AMG 785的開發(fā)引人注目,因?yàn)槠浼饶艽龠M(jìn)骨代謝、又可抑制骨吸收,現(xiàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也已完成。不過,從長遠(yuǎn)看,盡管單倍體隱性骨硬化患者或van Buchem基因突變攜帶者都沒有出現(xiàn)明顯的副作用,但骨骼過度增長引起骨孔關(guān)閉的風(fēng)險以及該藥治療的潛在致癌性都待仔細(xì)研究。
3 RANKL拮抗劑 研究者們一直在尋找不會在骨骼中滯留太長時間或在減少骨吸收的同時不會對骨形成產(chǎn)生不良影響的骨吸收抑制藥物,通過使用抗體拮抗RANKL、由此抑制破骨細(xì)胞分化便能達(dá)到這一目標(biāo)[7]。RANKL是破骨細(xì)胞形成所必需的一種細(xì)胞因子。一項(xiàng)研究證實(shí),denosumab能顯著減少骨轉(zhuǎn)換,使骨轉(zhuǎn)換水平低于絕經(jīng)前水平。盡管這種減少會引起一些擔(dān)憂(這可能源于先前使用雙膦酸鹽類藥物的經(jīng)驗(yàn)),但在“FREEDOM試驗(yàn)”中,研究者并未發(fā)現(xiàn)denosumab治療3年后對骨骼有副作用[8]。該研究被延長至10年,日后應(yīng)能解答長期安全性問題。另一項(xiàng)對有高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的研究證實(shí),denosumab治療能有效減少高風(fēng)險子群的新發(fā)椎骨和髖骨骨折發(fā)生率[9]。denosumab對有不同程度骨折風(fēng)險的患者都有一致的抗骨折效能[10],且對高風(fēng)險者的風(fēng)險降低作用最顯著[11]。
4 組織蛋白酶K抑制劑
另一類新的骨吸收抑制藥物是組織蛋白酶K抑制劑,其不抑制破骨細(xì)胞的分化而是拮抗其功能[12]。組織蛋白酶K是一種酶,破骨細(xì)胞用其降解由膠原蛋白構(gòu)成的骨基質(zhì)。繼一項(xiàng)2年期Ⅱ期臨床試驗(yàn)報道之后,Eisman等[13]又在2011年報道了其1年期擴(kuò)展研究的結(jié)果。絕經(jīng)后婦女連續(xù)服用odanacatib治療(每周口服1次50 mg,持續(xù)3年)能使脊柱骨和髖骨的骨密度自基礎(chǔ)值和2年時值顯著提高。骨吸收標(biāo)志物仍被抑制,但骨形成標(biāo)志物骨源性堿性磷酸酶水平較基礎(chǔ)值沒有改變,這個特征是其他抗骨吸收藥物(包括雙膦酸鹽類藥物和denosumab)所不具有的。Eastell等[14]還證實(shí),另一種組織蛋白酶K抑制劑ONO-5334治療(絕經(jīng)后婦女每日服用1次,持續(xù)1年)也可顯著提高腰椎骨、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨密度。這些研究提示,組織蛋白酶K抑制劑不會減少破骨細(xì)胞的分化,但可在維持骨形成和成骨細(xì)胞活性的同時減少破骨細(xì)胞的活性[15],從而有效提高骨密度。值得注意的是,組織蛋白酶K抑制劑治療對骨轉(zhuǎn)換的副作用較雙膦酸鹽類藥物或denosumab少。
5 結(jié)語
總之,在過去的10年內(nèi),對骨質(zhì)疏松癥的治療有了顯著的進(jìn)步。不過,盡管多種非常有希望上市的抑制骨吸收和促進(jìn)骨代謝的新藥已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn),但在獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用之前仍須證實(shí)它們的安全性和有效性。這些治療藥物今后的發(fā)展動態(tài)令人關(guān)注。
